176008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropénszármazékok előállítására
7 176008 8 N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-dehidro-nor-tropinon 3. példa (N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-8-azabiciklo- 5 [3,2,l]okt-6-én-3-on) előállítása 1,0 g ßmmol) vas-karbonilhoz [Fe2(CO)9-hez] tetrabróm-aceton benzolos oldatából (2,5 ml = 1 mmól) 7,5 ml- t adunk nitrogénatmosz- L0 férában és 50 °C-ra melegítjük. 5 perc múlva az elegyhez 0,115 ml (125 mg, 1,0 mmól) N-metoxi-karbonil-pirrolt adunk és 50 °C-on 72 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 15 ml etil-acetátot adunk és 15 az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az oldatot bepárolva kátrányszerű fekete olajos maradékot kapunk. Az anyagot szilikagélen vékonyrétegkromatografáljuk (előhívó oldószer 1 :3 arányú etil-acetát-n-hexán elegy, Rf = 0,66 0,60, 032) és három nagy 20 foltot kapunk. E foltok anyagát preparatív szilikagélen vékonyiétegkromatografáljuk. Az Rf = 0,66 értékű anyagot sikerült tisztán, a másik kettőt keverékben megkapni. A háromféle vegyidet képletei 25 1. Rf = 0,66 értékű 5. ábra X. képlet 2. Rf = 0,60 értékű 5. ábra XI. képlet 3. Rf =0,32 értékű 5. ábra XII. képlet 30 A 3. izomér olyan monobróm-vegyület, mely az 1. vagy 2. izomer redukciója folytán keletkezett. Kitermelés ( 1+2 izomerek összesen) = 220 mg 35 (65%). Az 1. izomert etil-acetát — n-hexán elegyből átkristályosítva 155-157 °C-on olvadó, fehér, lemezes kristályokat nyerünk. 40 4. példa N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-dehidro-nor-tropinon 45 (N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-8-azabiciklo-[3,2,l]okt-6-én-3-on előállítása 100ml-es lombikba 1,6 g (24 mmól) cink-réz katalizátort mérünk (előállítása: J. Org. Chem.,29, 50 2049 szerint) és légterét nitrogéngázzal töltjük meg. Metanol-szárazjég fürdőn —5 °C-ra hűtjük és 4,6 ml (40 mmól) N-metoxi-karbonil-pirrolt injektálunk a rendszerbe. Az elegybe 210 mmól (10 ml) töménységű dimetoxi-etános tetrabróm-aceton oldatból 7,5 g-ot adagolunk. Az adagolást —5 °C-n lassan, 30 percen át végezzük folyamatos keveréssel, majd a hőmérsékletet engedjük szobahőmérsékletre emelkedni és így újabb 1 órán át keverjük. A reakció alatt az elegy színe sötétbarnává változik. Ezután a reakció menetét vékonyréteg-kromatografálással, ellenőrző mintával összehasonlítva ellenőrizzük (szilikagél, etil-éter — n-hexán 1 :1 arányú elegye). A reakciót befejezzük, s az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 80 ml desztillált vizet adunk és a keletkezett csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, s az egyesített szüredéket négyszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot kálium-nitrát telített vizes oldatával mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban besűrítve 10 g sötétbarna olajat nyerünk. Az olajat szilikagél oszlopra visszük, amelyről 1 :20 — 1:1 arányú etil-acetát — n-hexán elegygyel eluálva, először 5 g reagálatlan és szennyezett pirrolt, majd 1,8 g elegyet nyerünk, melyben a főtermék/melléktermék arány: 1:1 .Az utóbbit átkristályosítva 830 mg 155—157 °C-on olvadó fehér kristály alakú N-metoxi-karbonil-2,4-dibróm-dehidro-nor-tropinont kapunk (kitermelés: 12%). 5—9. példák Általános műveletek az N-acil-pirrol és alfa, alfa’-halogén-ketonok gyűrűzárási reakcióira vonatkozóan. Az 1—4. példákban leírt eljárásnak megfelelően N-acil-pirrol és alfa,alfa’-halogén-keton elegyét 24 órán át nitrogénatmoszférában, közelítőleg szobahőmérsékleten keverjük, redukálószerként vas-karbonilt vagy cink-réz katalizátort használva, benzol oldószerben. Alkilszubsztituált halogén-keton esetén a fénybesugárzást 350 nm hullámhossznál hosszabb hullámhosszúságú fénnyel végezzük. A reakció befejezése után az elegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagél vagy alumínium-oxid vékonyréteggel kromatografáijuk tisztítás és (III) általános képletű termék nyerése céljából. A reakció változatait mutatja az 1. táblázat. 1. táblázat Példa száma B R’ R” Kitermelés (%) IR-spektrum cm-4 Tömegspektrum 5. CH3CO-i-C3H7-H 63 1713 249 1660 6. CH3CO-ch3-ch3 75 1700 221 1660 4
