176007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-alkoxi-cef-3-em-származékok előállítására
5 176007 6 Az V és VI általános képletű vegyületek reakcióját —10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket értékes cefalosporin antibiotikumokká alakíthatjuk át az A reakcióvázlat szerint. Az A reakcióvázlaton szereplő képletben R, R*, R4, Rs, R6, Q és n jelentése a fenti, az Acü megjelölés valamely acil-csoportra vonatkozik. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. A kiindulási anyag előállítását az 1-4. előállítás szemlélteti. Az I általános képletű vegyületek előállítását az 1—4. példában részletezzük. 1. előállítás 2 - [3-Acetoximetil-7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-cef-3-em-4- -karbonil]-s-triazolo[4,3-aJpirid. -3-on 272 mg 3-acetoximetil-70-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,3 ml trietilamint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Amikor a 3- -acetoxi-metil-7ß-amino-cef-3-em-4-kar bonsav teljes mértékben feloldódott, 0,2 ml dimetilbenzilamint adunk az oldathoz, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kristályos maradékot foszforpentoxiddal vákuumban (1 mmHg) 5 óra hosszat szárítjuk. Az elkülönülő trietilamint eltávolítjuk. A maradékot 20 ml diklóretánban oldjuk, majd ehhez 234 mg 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidet és 4A jelzésű molekulaszűrőt (Linde Co. Egyesült Államok) adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő és víz szeparátor alkalmazásával 2 óra hosszat hőkezeljük, ezt követően a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük. Az elegyhez 200 mg anhidro-1-klórkarbonil-3-hidroxi-s-triazolo(4,3-a)piridiniumhidroxidot adunk, az elegyet jégbe hütjük, majd 15 percig keverjük, ezt követően a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfia alkalmazásával tisztítjuk, a művelethez 5 g szilikagélt alkalmazunk. Amorf por formájában 433 mg cím szerinti terméket kapunk. Ultraibolya spektrum Amax (tetrahidrofurán) nm: 229, 280, 359. IR spektrum v cm"1:1770.1720 MMR spextrum (CDC13) 5 ppm : 1,45, 2,00, 3,58, 4.79, 5,37, 5,43 , 6,3 -7,8 8,4. 2. előállítás 2 - [3-Azidometil-70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidén amin o)-cef-3 -em-4-karbonil ]-striazolo [4 ,3 -a ]pirid-3-on. 6,3 g 70-amino-3-azidometil-cef-3-em-4-karbonsavat 75 ml, 4,5 g diciklohexilamint tartalmazó metanolban szuszpendálunk. Az elegyhez 5,8 g 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidnek 75 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyhez 25 g vízmentes magnéziumszulfátot keverünk, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroform, 30 ml izopropü alkohol és 30 ml izopropüéter elegyében oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, majd az oldatot keverés közben izopropiléterhez csepegtetjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. 12,5 g nyers 3-azidometil-7-(3- hidroxi-3,5-di-t-butilbenzüidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-diciklohexilamint kapunk. 12,4 g nyers terméket 1UU ml vízmentes kloroformban oldunk fel, ehhez az oldathoz 0 °C-on keverés közben 3,7 g anhidro-l-klórkarbonil-3-hidroxi-5-triazolo[4,3-a]piridiniumhidroxidot adunk. Az elegyet 15 percig 0°C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet beszárítjuk, ily módon 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A nyers terméket kívánt esetben szilikagélen kromatografáljuk. 3. előállítás 2 -[7/3-(4-Hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)- 3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on. 3,284 g 7/3-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat 60 ml metanolban szuszpendálunk. Az oldathoz 1,81 g diciklohexilamint adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 2,4 g 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidet 20 ml kloroformot és 5 ml 3A molekulaszűrőt (Linden Co. terméke Amerikai Egyesült Államok) adunk. A kapott elegyet 5 óra hosszat keverjük, ezt követően leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és izopropiléter 1-1 arányú elegyével extraháljuk, ezt követően az extraktumot csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékhoz nagymennyiségű izopropilétert adunk, majd a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. 7,04 g 7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzüidénamino)-3-( 1 -metil t e trazol-5-il)-tiom e t il - c e f-3 - em-4-karbonsav-diciklohexilamint kapunk. A kapott termékből 7,26 g-ot 50 ml metilénldoridban oldunk, majd ehhez 2,0 g anhidro-1-klórkarbon il-3-hidroxi-s-triazolo(4,3-a )-piridiniumhidroxidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet jeges vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánnal kezelve, sárga por formájában 6,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel. A nyers terméket kívánt esetben metanolból átkristályosítjuk. Op.: 149-151 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
