176007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-alkoxi-cef-3-em-származékok előállítására
7 176007 4 1 »állítás 2-[70^4-Hidroxí-3,54-t-butilbenzilidénamino)-3 -me tű -cef-3-em-4-karb onil ]-striazolo[4,3-a]pirid-3-on. 2,14 g 7j3-amino-3-metil-cef-3-em4-karbonsavat 5 ml vízben szuszpendálunk, majd jégbe hűtve az elegyet 1,40 g t-oktilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk. Az elegyet leszűrve 3,4 g t-oktilaminsót kapunk. 8,2 g t-oktilaminsót 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 6,2 g 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidnek 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kismennyiségű etilacetáttal mossuk, majd szárítjuk. By módon 9,9 g 7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilid é n a m ino)-3 -me til-ce f-3 -em 4-kar bonsav-t-oktilaminl kapunk. 8,70 g fenti terméket 50 ml metüénkloridban ddunk, majd ehhez 2,0 g anhidro-l-klórkarbonil-3- -hidroxi-s-triazolo[4,3-a]piridiniumhidroxidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz n-hexánt adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. Sárga por formájában 4,95 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1. példa 2-[70-{4-Hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-met oxi-3 -metil -cef-3 -em4-karbonil ]s-triazol o-[4,3-a ]püid-3-on. 7,02 g 2-[7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamin o)3-me til-cef-3- em 4-karbonil ]-s-tri azolo[4,3-a ]pi-rid-3-on-t 100 ml metanolban oldunk, majd 2,73 g 2,3-dildór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnak 40 ml metanollal készült oldatát a kapott oldathoz csepegtetjük. Ezt követően az oldatot hűtés közben 5 percig, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol és ldcroform 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon engedjük át, majd a fenti oldószerrel eluáljuk. Az eluátumot felfogjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 4,82 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum ^cm'1 : 1760,1700,1640. UV spektrum Xmax nm : (tetrahidrofurán) : 230, 291, 358. MMR spektrum <5 ppm (CDQ3) : 1,45, 1,96, 3,4, 3,52, 5,26, 5,66, 7,71, 8,48. A vékonyrétegkromatográfíához szá'likagélt alkalmazva Rf:0,57 (Oldószer : 2,5 térfogat metanolt tartalmazó kloroform) 2. példa 2-[7/3-(4-Hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidén-amino)-7a-metoxi-3-(l-metiltetrazd-5-il)tiometil-cef-3-em4-karbonil]-s-triazolo [4,3-a]-pirid-3-on. 3,58 g 2-[70-(4-hidroxi-3,5-di-t-bu til benzili dénamin o ) - 3 - ( 1 - metiltetrazol-5-il)-tiometil- cef-3-em4-karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid - -3-on-t 80 ml metanol és tetrahidrofurán 1 :1 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot 1,14 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinonnak 25 ml metanollal készült ddatához csepegtetjük, miközben az elegyet jéggel hűtjük. A hozzáadás után az elegyet 5 percig jéggel való hűtés közben, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot benzol és kloroform 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, majd az extraktumot 50 g vízmentes szilikagéllel töltött oszlopon engedjük át (a szilikagélt előzetesen 120°C-on 3 óra hosszat szárítjuk). Az eluálás után az oldószert csökkentett nyomáson le desztillálva, amorf por formájában 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum vem-1 :1770, 1720. UV spektrum Xmax nm (tetrahidrofurán) : 227, 291, 359. MMR spektrum 8 ppm (CDC13) : 1,43, 3,5, 3,62, 3,84, 4,26, 5,23, 6,3-7,8, 7,69, 8,47. A vékonyrétegkromatográfiához szilikagélt alkalmazva Rf :0,35 (Oldószer: 2,5 térfogat % metanolt tartalmazó kloroform). 3. példa 2-[3-Acetoximetil-70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butil benzili dénamino)-7a-metoxi-cef-3-em4- kaibonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on. 7,0 g 2-[3-acetoximetil-70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino-cef- 3-em4-karbonil]-s-triazolo[4,3- -a]pirid-3-on-t 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés és jéggel való hűtés közben 2,73 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinonnak 40 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5 percig 0 °C-on, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot benzollal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon engedjük át. Eluáláshoz benzol és kloroform 1 :1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert le desztillálva, amorf por formájában 5,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum vem-* : 1770, 1750, (váll) 1730 (váll). UV spektrum Xmax nm (tetrahidrofurán): 230, 292, 355. MMR spektrum S ppm (CDC13) : 1,45, 1,98, 3,50, 3,54, 4,74, 5,26, 5,63, 6,3,7,8,8,42. A vékonyrétegkromatográfiához szilikagélt alkalmazva Rf .0,52. (Oldószer: 2,5 térfogat % metanolt tartalmazó kloroform). 5 10 15 120 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
