176007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-alkoxi-cef-3-em-származékok előállítására
3 176007 4 oxidálunk, és a kapott vegyületet rövidszénláncú alkano'.lal kezeljük. A II általános képletben a benzilidénamino-csoport vagy a 7a vagy a 70 helyzetben található. A találmány szerinti eljárással előállított I és II általános képletű vegyületek újak. Az I általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -A szénatomos alkoxi-csoport lehet, mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- va©' terc-butoxi-csoport. Az eljárás során oxidálószerként valamely benzokinon ve^ületet alkalmazunk, a vegyület oxidáló hatását egy vagy több elektrofil-csoport, mint ciano-csoport, halogénatom, mint fluor- vagy klóratom, továbbá nitro-csoport jelenléte kedvezően befolyásolja. Az oxidációhoz célszerűen négy elektrofú szubsztituenst, célszerűen ciano-csoporto! és/vagy halogénatomot tartalmazó benzokinont alkalmazunk. Amennyiben a benzokinont a II általános képletű vegyülethez viszonyítva sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, a reakció megfelelő mértékben végbemegy. Kis fölöslegben alkalmazott benzokinon esetében még kedvező eredményeket kapunk, a nagy felesleg használatát azonban kerülni kell. Általában a II általános képletű vegyülethez viszonyítva a benzokinon mennyisége 1—1,5 mól. A reakcióhőmérsékletnek nincs különösebb szerepe, minthogy a reakció igen simán megy végbe, általában a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Célszerű a reakciót szobahőmérsékleten, minden különösebb külső hőmérsékleti behatás nélkül, vagy enyhe hűtés alkalmazásával végezni. A reakció lefutásához szükséges idő néhány perc és fél óra között van. Az oxidációs reakciót és az alkoxilálást végezhetjük egy lépésben, de az eljárás megoldható úgy is, hogy a reakciót két lépésben végezzük, előbb az oxidációt majd az alkoxilezést hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a reakciót egy lépésben végezzük, a II általános képletű vegyületet valamely rövidszénlácú alkanol jelenlétében benzokinonnal reagáltatjuk. Ebben az esetben a rövidszénláncú alkanol oldószerként is szerepel. Ezen túlmenően azonban bármely közömbös szerves oldószert (vagyis olyan szerves oldószert, amely a reakcióban résztvevő komponensekkel nem lép reakcióba) alkalmazhatunk. Szerves oldószerként szerepelhetnek aromás szénhidrogének (mint benzol-, toluol, vagy xilol), éterek (mint dioxán, tetrahidrofürán vagy dietiléter), továbbá halogénezett szénhidrogének, mint kloroform vagy metilénklorid. Abban az esetben ha a találmány szerinti eljárást két lépésben hajtjuk végre, a II általános képletű vegyületeket közömbös szerves oldószerben benzokinonnal reagáltatjuk, majd a reakció termékét elkülönítés után vagy anélkül rövidszénláncú alkanollal kezeljük. A reakciót azonban célszerű egy lépésben végrehajtani. Az alkoxilezéshez célszerűen 1—4 szénatomos rövidszénlácú alkanolt használunk. Alkanolként szerepelhet például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol vagy szek-butanol. Minthogy a 7a-alkoxi származékok közül célszerűen a 7-metoxi származékot állítjuk elő, alkoxilező szerként leggyakrabban metanol szerepel. Minthogy az oxidációs reakcióban a hőmérséklet nem játszik döntő szerepet, a reakciót 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció befejeződése után a kapott I általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módon például csökkentett nyomáson az oldószert ledesztillálva, különítjük el. A kapott maiadékot ismert módon például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. Másik lehetőségként az I általános képletű vegyületet közbenső elkülönítés nélkül használjuk fel a cefalosporin antibiotikumok előállításához. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbiakat állítjuk elő. 1. 2-[70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzílidénamino)-7a-metoxi-3-metil-cef-3 -em -4-karbonil ]-s-triazol o-[4,3-a]pirid-3-on. 2. 2 [7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7ct-me toxi-3 -( 1 -metü - tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonil]-s-tríazolo[4,3-a]piríd-3-on, 3. 2 - [3-acetoximetil-7/3-(4-hidroxi-3,5- -di-t-butilbenzilidénamino)-7a-metoxicef-3-em-4-karbonil]-s-triazolo-[4,3-a]pirid-3-on, 4. 2-[3-azidometiI-7|3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on. A II általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése a fenti és M* jelentése adott esetben szubsztituált ammonium ion, valamely IV általános képletű benzaldehiddel, ahol R3, R4, R5, R$ és n jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű vegyületet, ahol R3,R4, R5, R6, n, Q és M* jelentése a fenti, valamely VI általános képletű anhidro-N’-halogénkarbonil-3-hidroxi-s-triazolo[4,3-a]piridiniumhidroxiddal, ahol X jelentése halogénatom, reagáltatjuk. A III általános képletű és a IV általános képletű vegyületek reakcióját —10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen közömbös szerves oldószerben, mint metilénklorid, kloroform, benzol, toluol, metanol, etanol, dietiléter vagy dioxán végezzük. A reakciót célszerűen valamely vízmentesítőszer jelenlétében hajtjuk végre. Vízmentesítőszerként használhatjuk a Linde Co. (Amerikai Egyesült Államok) által molekulaszűrőként forgalomba hozott anyagokat. Az adott esetben szubsztituált ammónium-ionként szerepelhet trimetilammónium-, trietilammonium-, t-oktilammónium, diciklohexilammónium-, diizopropilammónium-, piridinium-, pirrolidiniumvagy trime tilbenzilammónium- vagy ammonium-ion. 5 10 15 20 25 30 35 40 xs 50 55 60 o5 2
