176005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(1,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-alkil-1-piperazinil)-karboniloxi]- trifluormetil-izoin-dolinonok előállítására
176005 A reakcióközeg szűrésével kapott szüredéket és a metand-dioxán-eleggyel kapott mosófdyadékokat egyesítjük, és hozzáadunk 2500 ml vizet. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, 600 ml vízzel mosva és 5 :5 térfogatarányú metánol-dioxán-elegyből kétszer átkristályosítva, 15,3 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)- 3-hidroxi-6-trifluormetil-l-izoinddinont kapunk. Olvadáspontja 265 °. Az 5 -1 r i fluormetil-N-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet a következő módon állíthatjuk elő: 73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet és 50,2 g N-hidroxi-szukdnimidet 1500 ml dimetüformamidban 18 óra hosszat 75 —78 °-on melegítünk, majd hozzáadunk 61,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 140 g NjN’-diciklohexilkarbodiimidet, és ugyanezen a hőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. A reakciókeverék lehűlése után a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 100 ml dimetilformamiddal, majd 200 ml izopropiléterrel mossuk. A szüredékhez 1500 ml vizet adunk, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 1500 ml metilénldoriddal mossuk. A két csapadékot egyesítjük, és 8 liter metflénldoridban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítva és a szüredéket szárazra párolva, 83,6 g 5-trifluormetil-N-(7- -ldór-1,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 265 °. A 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet a következő módon állíthatjuk elő: 106.6 g 4-trifluormetil-ftálsav és 215 ml ecetsavanhidrid keverékét 30 percig visszafdyatás közben forraljuk, majd a reakciókeveréket 30 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 420 ml ciklohexánnal összekeverve, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, 73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet kapunk. Olvadáspontja 54 0. A 4-trifluormetil-ftálsavat a következő módon állíthatjuk elő: 102,3 g 2-ciano-4-trifluormetil-benzoesav-me til észter, 108 g szemcsés nátriumhidroxid, 900 ml víz és 1900 ml metanol keverékét 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 0,6 g aktívszénnel színtelenítjük, szűréssel elválasztjuk, a szüredékhez 100 ml 1,19 fajsúlyú sósavat adunk, és 2,25 liter dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget 40 g vízmentes magnéziumszutfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárdva, száraz maradékként 99,1 g 4-trifluormetil-ftálsavat kapunk. Olvadáspontja 178 . A 2-dano4-trifluormetil-benzoesavas metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 144.6 g 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav-metilésztert 13 kg jég, 730 ml víz és 171,5 ml 1,19 fajsúlyú sósav keverékében szuszpendálunk. A kapott oldathoz egyszerre hozzáadjuk 49,9 g nátriumnitrit 172 ml vízzel készült ddatát. A reakciókeveréket 0—1 °-on 2 és fél óra hosszat keveijük, szűrjük, majd 80 perc alatt hozzácsepegtetjük 226 g rézszulfát és 261 g küiumcianid 1320 ml vízzel készült, 4—5 °-on tartott ddatához (ezt az oldatot Gabriel [Ber., 52, 1089 (1919)] módszere 5 szerint állítjuk elő.) A diazovegyület hozzáadása folyamán az oldat pH-ját 10%-os nátriumkarbonát•oldattal 6 és 7 között tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keverést tovább folytatjuk, és közben a hőmérsékletet 20 °-ra hagyjuk emelkedni. Ezután a reakciókeveréket 3 liter dietiléterrel extiaháljuk, az éteres réteget 150 ml vízzel mossuk, és 30 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot megszűrve és bepárdva, 94,9 g 2-ciano-4-trifluormetfl-benzoesav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 52°. A 2-amino-4-trifluarmetil-benzoesav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 141,2 g 2-amino-4-trifluormetil-benzoesav, 1,51 liter metand és 506 ml bórtrifluoríd-éterát keverékét 99 óra hosszat visszafdyatás közben forraljuk. A kapott-oldathoz hozzáadjuk 350 g nátriumkarbonát 2,8 kg jeges vízzel készült oldatát, 15 percig keverjük, majd 3 liter dietiléterrel extraháljuk. Az éteres réteget 250 ml vízzel mossuk, 30 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva, 137 g 2-amino4-trifluormetil-benzoesavas metilésztert kapunk. Olvadáspontja 64 °. A 2-amino-4-trifluonnetil-benzoesavat Hauptschein és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 76, 1051 (1954)] módszere szerint állítjuk elő. i6 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi - -6-trifluormetil-l-izoindolinont, 15,1 g 1-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidrokloridot, 14,2 ml (10,2 g) trietilamint és 66 ml piridint 250 ml metűénkloridban hasznává, 7,8 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 50 ml vízzel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 30 ml vízzel mossuk. A terméket 240 ml izopropanolbd átkristályosítva, 4,7 g 2-(7-kIór-l,8-naftiridin-2-il)-3- -[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]- 6-trifluorraetü-1-izdndolinont kapunk. Olvadáspontja 219°. A 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-6-trifluormetil-l-izdnddinont az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 3. példa 14,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il>5-trifluormetil-3-fenoxikarboniloxi-l-izdndolinon 280 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 20 °-on hozzáadunk 8,5 ml N-metil-piperazint. A reakáóelegyet 2 óra hosszat 20-21 -on keveijük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk és a szuszpenziót 1100 ml etiléterrel extraháljuk. A kivonatot 100 g vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd szűrjük és az ddószert 20 Torr nyomáson és 30°-on ledesztilláljuk. A kapott maradékot 70 ml forró acetonitrilből átkristályosítjuk. 9,2 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-[(4- me til-piperazinil>karboniloxi]-5-trifluonnetil-l -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 219-221°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
