176005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(1,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-alkil-1-piperazinil)-karboniloxi]- trifluormetil-izoin-dolinonok előállítására
3 176005 4 A IV általános képletű imidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű 2-amino-naftiridint — ebben a képletben Y a fenti jelentésű — egy VI képletű anhidriddel reagál tatjuk, ekkor adott esetben közbenső vegyületként egy VII általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben Y a már megadott jelentésű —. Az V általános képletű 2-amino-naftiridin és a VI képletű anhidrid közötti reakciót általában szerves oldószerben, például ecetsavban, dimetilformamidban, acetonitrilben vagy difeniléterben, melegítés közben hajtjuk végre. A VII általános képletű vegyületnek IV általános képletű vegyületté való ciklizálását általában úgy hajthatjuk végre, hogy a VII általános képletű vegyületet ecetsavban vagy ecetsavanhidridben acetilkloriddal melegítjük, vagy dimetflformamidban 100°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kondenzálószerrel, például N,N’-didklohexilkarbodiimiddel reagáltatjuk. b) Az I általános képletű vegyületeket egy VIII általános képletű piperazin — ebben a képletben R a fenti jelentésű — és egy IX általános képletű vegyes karbonát — ebben a képletben Y a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A IX általános képletű vegyes anhidridet egy X általános képletű klórhangyasav-észter — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — és egy III általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában bázisos szerves oldószerben, például piridinben, 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például desztillál ássál, kristályosítással, kromatográfiával vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só kristályosításával és alkálikus közegben való elbontásával tisztíthatjuk, ennél a módszernél a só anionjának természete nem lényeges, és egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosodó legyen. A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen nyugtatőszerekként és görcsoldószerekként bizonyultak hatékonyaknak. Egerekkel végzett állatkísérletekben 0,1 és 100 mg/kg- közötti perorális adagok alkalmazásakor különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatékonyaknak: Tedeschi és munkatársai [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] módszeréhez hasonló módon végzett elektromos ütéspróbában, Everett és Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] módszeréhez hasonló módon végzett, pentetrazoüal kiváltott görcsprőbában, Swinyard "és munkatársai [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] módszere szerint véglett szupramaximális elektrosokk-próbában, és Courvoisier [Ideg- és elmeorvosok kongresszusa Tours-ban, 1959. jun. 8—13.] és Julou [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, 2.sz., 1967. jan., 7. oldal] módszere szerint végzett mozgásképesség-próbában. Egyébként a vegyületeknek csak csekély toxikus hatásuk van, 50%-os halálozást okozó adagmennyiségük (LDSo) egereknél általában perorálisan 300 mg/kg-nál nagyobb. Különösen értékes a 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)- 3 -(4 -m e tü-1 -piperazinil)-karboniloxi-5-trifluormetfl-1-izoindolinon. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra bázis alakjában alkalmazhatók. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 4,8 g 2-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izoindolinon 480 ml metilénklorid, 10,2 g (14,2 ml) trietilamin és 66 ml piridin keverékével készült szuszpenziójához 20—21 °-on hozzáadunk 7,5 g l-ldórkaibonil-4-metil-piperazin-hidrokloridot, és 5 óra múlva újabb 7,6 g 1-klórkarbonil-4-metilpiperazin-hidrogénkloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 15 óra hosszat keverjük, majd 480 ml vízzel hidrdizáljuk. A szerves réteget dekantálással elválasztjuk, a vizes réteget 300 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítve 150 ml vízzel mossuk, és 15 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket bepárdjuk, és a 9,5 g száraz maradékot 100 ml vizzel eldörzsöljük. Szűréssel elválasztva a keveréket, a kapott szilárd terméket 60 ml vízzel mossuk, és 42 ml dikióretánból átkristályosítjuk. A száraz kristályokat 1 óra hosszat 37 ml vízzel keverve, szűréssel elválasztva, mosva és szárítva, 3,3 g 2-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-metil-l - piperazinil)-karboniloxi]-5-trifluormetü-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 222 °. A 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-5-trifluormetil-l-izoindolinont és izomerjét, a 2-(7-klór-l,8- - n a f t i r i d i n -2-il)-3-hidroxi-6-trifluormetil-1 -izoindolinont a következő módon állítjuk elő: 83,6 g 5-trifluormetil-N-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimid 420 ml metand és 420 ml dioxán elegyével készült szuszpenziójához 15—18 °-on hozzáadunk 12 g káliumbórhidridet. A reakciókeveréket ezután 2 óra hosszat tovább keverjük, majd jégfürdőn külsőleg hűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 40 ml, 1:1 térfogatarányú metand-dioxán-eleggyel mossuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, majd 200 ml ugyanilyen elegyel 30 perdg keverjük. A csapadékot szűréssel elválasztva, 200 ml etanoüal visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót hűtve és a terméket szűréssel elválasztva, 21,9 g 2-(7-ldór-l,8- -naftiridin-241)-3-hidroxi-5-trifluoimetil-l-izoindohnont kapunk. Olvadáspontja 300 0 felett van. 5 10 13 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
