175965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás vegyületek dihalogén származékainak előállítására
21 175965 22 megfelelő Z-Q-CH2OH általános képletű alkohollal vagy valamely megfelelő fém-alkoholáttal vagy halogeniddel való reagáltatás útján. A Z-Q-CH2- OCOCH3 általános képletű acetátokat az alkoholokból, célszerűen ecetsav-kloriddal vagy ecetsavan- 5 hidriddel, a Z—Q—CH20—CHO általános képletű formiátokat pedig hangyasav feleslegével történő melegítés útján állíthatjuk elő. A kapott (I) általános képletű termékekben a Q szubsztituenst például valamely dehidratáló vagy 10 redukáló hatású szerrel való kezelés útján alakíthatjuk át valamely más, ugyancsak Q fenti meghatározásának megfelelő Q szubsztituenssé. Kívánt esetben a kapott Z-C(OHXCH3 )—CH2 —Y általános képletű hidroxi- 15 ve gyűl etet de hidratálás útján a megfelelő Z—C(CH3)=CH—Y általános képletű telítetlen vegyületté alakíthatjuk át, ez az átalakítás célszerűen valamely savas katalizátor, mint sósav, kénsav, valamely szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlé- 20 tében, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például ecetsavban vagy valamely szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban. 0°C és 150°C közötti, előnyösen 20—120 °C hőmérsékleten történhet. Lefolytatható a dehidratálás 25 valamely dehidratálószerrel, például ecetsavanhidriddel, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten is. Valamely Z-C(OHXCH3 )-CH2-Y áltáános képletű hidroxivegyületet vagy valamely 30 Z-C(CH3 )=CH-Y általános képletű telítetlen vegyületet kívánt esetben a megfelelő Z—CH(CH3)—CH2 —Y általános képletű telített vegyületté redukálhatunk. A hidroxivegyületek redukálása például hidrogén-jodiddal történhet, előnyösen ecetsavban, 35 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti, különösen a forráspontnak megfelelő hőmérsékleten. Redukálhatunk továbbá például ón(II)-kloriddal is, előnyösen ecetsav és tömény sósav'elegyében 20 °C és 120 °C közötti, 40 előnyösen 120 °C körüli hőmérsékleten vagy hidrogenolízis útján, például palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten, ecetsavban, valamely erős sav, például perklórsav hozzáadásával. Lehetséges a redukciót több lépésben is lefolytatni, például úgy, 45 hogy először a fúdroxilcsoportot klóratomra cseréljük ki tionilkloriddal való reagáltatás útján, majd az így bevitt klóratomot távolítjuk el hidrogenolízis útján. A telítetlen vegyületek redukálása előnyösen katalitikusán történik, a fentebb ismertetett körül- 50 mények közötti hidrogénezés útján, például valamely nemesfém-katalizátor, mint aktívszénre felvitt palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson, vagy pedig naszcensz hidrogénnel, a fentebb leírt módszerekkel, például nátrium-amal- 55 gámmal vizes-alkoholos közegben. Ha kiindulási anyagként valamely észtert alkalmazunk, akkor erősen bázisos közegben lefolytatott redukció esetén egyidejűleg az észter a megfelelő savvá is hidrolizálható. 60 A Z-Q—COOH általános képletű savak valamely bázissal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fém- illetőleg ammóniumsókká alakíthatók át. Előállítandó sóként különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, réz(II)- és 65 ammóniumsók, továbbá a helyettesített ammóniumsók, mint a dimetil-, dietil- és diizopropil-ammónium-, monoé tan ól-, dietanol- és trietanol-ammónium, ciklohexil-ammónium-, diciklohexil-ammónium- és dibenzil-etilén-diammóniumsók jönnek tekintetbe. A kívánt só előállítása például oly módon is történhet, hogy a megfelelő fémnek valamely más, előnyösen gyenge és illékony savval képezett sóját, például az acetátot alkalmazzuk kiindulási anyagként. így például a Z-Q-COOH általános képletű savak réz(II)-sóját a szabad karbonsav réz-diacetáttal való reagáltatása útján is előállíthatjuk. A Z—Q—COOH általános képletű karbonsavak fém- vagy ammóniumsóiból valamely savval való kezelés útján a Z-Q-COOH általános képletű savat fel is szabadíthatjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetria-centrumot tartalmazhatnak és ilyen esetekben általában racém alakban képződnek. A kapott racemátot ismert mechanikai vagy kémiai módszerek alkalmazásával (ilyen módszereket az irodalom ismertet) az optikai antipódokra választhatjuk szét, így például a Z-Q-COOH általános képletű savból valamely optikailag aktív bázissal sót képezhetünk vagy a Z—Q—CH2OH általános képletű alkoholokból valamely optikailag aktív savval észtert képezhetünk, vagy pedig valamely savanyú észtert, például ftalátot állíthatunk elő és ezeket azután optikailag aktív bázisokkal hasíthatjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóikat, szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok alkalmazásával az ember- vagy állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Vivőanyagként enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható és a hatóanyaggal nem reagáló szerves vagy szervetlen anyagok, például víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin jönnek tekintetbe. Enterális alkalmazás céljaira főként tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok állíthatók elő, parenterális alkalmazás céljaira oldatok, főként olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy hintőporok készíthetők. Az előállított új vegyületet liofúizálhatjuk is és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. Az említett készítmények kívánt esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint simítószereket, tartósítószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. Adhatunk a gyógyszerkészítményekhez egy- vagy többféle további hatóanyagot például egy- vagy többféle vitamint is. A találmány szerint előállított vegyületeket a gyógyászatban az ismert és kereskedelmi forgalomban levő gyulladásgátlószerekhez hasonló módon alkalmazhatjuk, előnyösen adagolási egységenként körülbelül 10-1000 mg, különösen 30-300 mg 11
