175963. lajstromszámú szabadalom • Eljrás 3-[N'-(3-halogén-propil)-N'-metil-amino]-N,N,N-trimetil-1-promanaminium-halogenid biológiailag aktív polimerjei előállítására
9 175963 10 sav anionjának mennyisége úgy szabályozható, hogy a polimerrel együtt beadott mennyiség a fiziológiailag aktív vegyület kívánt dózisának megfeleljen. A találmány szerint tehát valamely (IV) általános képletű polimert, ahol Q jelentése 3-hidroxi-propil-, 3-halogén-propil-, propil- vagy 3-feniltio-propil-csoport, vagy 3-trimetil-ammónium-propil-csoport, amely ekvivalens mennyiségű Ya anionnal sót képez, Y, ni, a és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, úgy állítjuk elő', hogy valamely (I) általános képletű monomer vegyületet, ahol X’, m, Y és a jelentése a fenti, 3—10 mólkoncentrációban, vizes oldatban 80—110 °C közötti hőmérsékleten 6-60 órán át végzett hevítéssel polimerizálunk, és a kapott (Ha) általános képletű polimert, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Y, a, m és n jelentése a fenti, kívánt esetben a) a (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Illa) általános képletű polimer előállítására, ahol R jelentése fenil-csoport, Y, m, a és n jelentése a fenti, valamely RSM általános képletű merkaptidsóval reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, M jelentése alkálifématom, vagy b) a (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Illb) általános képletű polimer előállítására, ahol Y, m, a és n jelentése a fenti, katalitikusán redukáljuk, vagy c) a (IV) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lile) általános képletű polimer előállítására, ahol Y, m, a és n jelentése a fenti, trimetil-aminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a (IV) általános képletű polimer Y anionját, önmagában ismert módon, más Y anionra cseréljük ki. A találmány szerinti polimerek meglepően kis dózisának orális beadásával hatékonyan csökkenthetjük a vér koleszterinszintjét. Ez a gyógyszerkiszerelés olyan rugalmasságát teszi lehetővé, amilyenre korábban nem volt mód. A polimerek finom eloszlású por alakjában lehetnek jelen, és önmagukban is megfelelően alkalmazhatók, vagy különféle mennyiségű szilárd vivőanyagokkal, például kolloid szilíciumdioxiddal, keményítővel, szacharózzal, talkummal, laktózzal, cellulózzal vagy módosított cellulózzal, száraz tejporral, fehérjeporral, például szójaliszttel stb. elegyíthetők. A vivőanyagokkal készített elegyeket előnyösen egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítménnyé, így tablettává, töltött zselatin kapszulává alakíthatjuk, vagy fóliában avagy papírtokban szerelhetjük ki az előzetesen kimért dózist, kiegészítő vitaminokkal és ásványi sókkal együtt. A fóliában vagy papírtokban kiszerelt készítmény könnyen kinyitható a fólia felszakításával, és a készítményt fogyasztásra alkalmas folyadékokhoz, például gyümölcslevekhez vagy más italokhoz adhatjuk. Az egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény 10—99súly% polimert, továbbá vivő-, ízesítő- és kötőanyagokat stb. tartalmazhat. A dózisegységben az aktív polimer mennyisége 0,1-10 g között lehet. A polimerből vizes oldatot vagy szuszpenziót is ^ készíthetünk, és ezeket édesíthetjük vagy ízesíthetjük. Adott esetben a polimert különböző diszpergálószerekkel, például sáfrányolajjal vagy tengericsíraolajjal elegyíthetjük, és magát a keveréket vagy vizes emulzióját adjuk be orálisan a betegeknek. A 0 keverékből kapszulát is készíthetünk. Az epesavat megkötő polimer teljes napi adagját célszerűen három vagy négy egyenlő részre bontva kell bevenni étkezés előtt, továbbá lefekvés előtt. Ez az adagolási mód biztosítja, hogy maximális 5 legyen az érintkezési idő olyan időszakokban, amikor a legnagyobb a bélben az epesav-koncentráció. A találmány szerinti polimereket önmagukban, vagy kivánt esetben a triglicerid-szintézist gátló vegyületekkel vagy egyéb epesavmegkötő anyagok- 0 kai együtt alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmény formájában az egyes kezelésekhez. Ezen túlmenően, amint arra már kitértünk, a találmány szerinti polimerek sót képeznek a klofibrát és halofenát savakkal, és ezek a sók a keringési megbetegedések 5 gyógyítására alkalmazhatók. Az alábbiakban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be. Nyilvánvaló, hogy ha a készítményből nagyobb dózis beadása szükséges, több egységnyi dózisú gyógyszerkészít- 0 mény, például két vagy három tabletta vagy kapszula is bevehető egyidejűleg. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vivőanyaga olyan további komponenseket tartalmaz- 5 hat, amelyek szintén rendelkeznek farmakológjai aktivitással. Például a következők lehetnek jelen: más epehajtó szerek, például tokamfil-florantiron, taurin és glicin, koleszterinszint-csökkentő szerek, például nikotinsav, a 3,3’,5-trijód-tironin D-izomer- 9 je, tiroxin-szerű vegyületek, például L-tiroxin-nátriumsó és D-tiroxin-nátriumsó, trijód-tiropropionsav, nafoxidin-hidroklorid, 5-metil-pirazol-3-karbonsav és 3-metil-5-izoxazol-karbonsav, bélsárlágyítók, például poloxalkol és dioktü-nátrium-szulfoszukcinát, továb- 5 bá telítetlen zsírsavak, például linolsav, arachidonsav vagy linolénsav. Adott esetben étkezési növényi olajok, például tengericsíraolaj vagy sáfrányolaj is alkalmazhatók. 3 Por alakú kiszerelés Lineáris, nem-elágazó és nem-térhálós poli-[/metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-imino/- trimetilén-diklorid]-ot finoman elporítunk és összekeverjük 5 1 súly% porított laktózzal. Papírral bélelt alumínium zacskókat megtöltünk 0,55-0,55 g eleggyel és légmentesen lezárjuk, hogy az elegy nedvességgel ne érintkezhessen. ) Kemény zselatin kapszulák A 99% poli[/metil-(3-trimetil-amrr.ónium-propü> -imino/- trimetilén-diklorid] és 1% laktóz tartalmú fenti keverékből 250 mg mennyiségeket töltünk be í megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba. 5
