175963. lajstromszámú szabadalom • Eljrás 3-[N'-(3-halogén-propil)-N'-metil-amino]-N,N,N-trimetil-1-promanaminium-halogenid biológiailag aktív polimerjei előállítására
3 175963 4 etiléter elegyéből történő átkristályosítással tisztíthatjuk, vagy további tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépéshez, amelynek során vizes oldatban, leforrasztott edényben 1,1—3 ekvivalens mennyiségű oxetánnal kezeljük 50—150 C közötti hőmérsékleten 10—24 órán át. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot alkalmas oldószerrel, például acetonitrillel extraháljuk, és az acetonitriles oldat bepárlásával a termék kristályosán kiválik. A kapott (VI) általános képletű 3-[N’-(3-hidroxi-propil)-N’-metil-amino]- N,N,N-trimetil-l-propánaminium-halogenid, ahol X jelentése a fenti, acetonitrilből történő átkristályosítással tisztítható. A (VI) általános képletű vegyület 3-hidroxil-csoportjának 3-halogén-csoporttá alakítását megelőzően, kívánt esetben a (VI) általános képletű vegyületet másmilyen sóvá alakíthatjuk. Előnyösen az így kapott só anionként ugyanolyan halogenidet tartalmaz, amilyennel a hidroxil-csqportot majd ki fogjuk cserélni, jóllehet egyéb Ya anion is alkalmazható. Az átalakítást olyan módon hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű vegyület vizes oldatát megsavanyítás után olyan anioncserélő gyantán vezetjük át, amely a kívánt anionos alakban van jelen. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület halogenid anionját OH- anionra cseréljük ki, majd HY általános képletű savval megsavanyítjuk, ahol Y jelentése a fenti, vagy a megfelelően semlegesített oldatát Ya ciklusban levő anioncserélő gyantán vezetjük át. A vizes eluátum szárazra párlásával kapott intermediert valamely halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal, foszfor-oxikloriddal, foszfor-pentakloriddal, tionü-bromiddal vagy foszfor-pentabromiddal kezelve (Ib) általános képletű 3-[N’-3-(3-halogén-propil)-N’-metil-amino]-N,N,N- trimetil-l-propánaminium-halogenid-savaddíciós sót kapunk, ahol X jelentése a fenti, X’ jelentése X-től függetlenül halogénatom. A kapott (Ib) általános képletű vegyületet rendszerint úgy tisztítjuk, hogy a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot pedig éterrel extraháljuk. A maradékot vízben felvesszük, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, szárazra pároljuk és oldószerelegyből, például izopropanol és aceton elegyéből kristályosítjuk. Egy további eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületet egyetlen reakciólépésben állítjuk elő az (V) általános képletű N,N,N-trimetil-[3-(metil-amino)]-l-propanaminium-halogenidből, amelyet közömbös oldószerben, például acetonitrilben ekvivalens mennyiségű 1,3-dihalogén-trimetilén vegyülettel, például 3-klór-l-jód-propánnal, 3-bróm-1-klór-propánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal kezelünk. Az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítjuk, a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a termeket a maradékból alkalmas oldószerrel, például kloroformmal vagy metilénkloriddal extraháljuk. A kapott (Ib) általános képletű termék anionját a fentebb leírt módon más anionra cserélhetjük ki. A terméket izopropanol és éter vagy izopropanol és aceton elegyéből kristályosíthatjuk. Egy harmadik eljárásváltozat szerint akrflnitrilhez 3-amino-propanolt adunk, a képződő 3-(2-ciano-etil)-amino-propanoIt pedig két lépésben 3-[N-(2-ciano-eti])-N-formil-amino]-propanollá alakítjuk. Ez utóbbi vegyület nitril-csoportját katalitikusán redukáljuk primer amino-csoporttá, amelyet viszont metil-halogeniddel kimerítően alkilezünk. Ilyen módon 3-[N’-formil-N’-(3-hidroxi-propilÿamino]N, N, N-trime til-1 -propánaminium-halogenidet kapunk, amelynek a formil-csoportját a következőképpen redukáljuk metil-csoporttá: A vegyületet hangyasav és formalin elegyében kezeljük 60-100 °C közötti hőmérsékleten 10-24 órán át, majd a reakcióelegyet vizes hidrogénhalogenid-oldattal megsavanyítjuk és szárazra pároljuk. A (VI) általános képletű 3-[N’-(3-hidroxi-propil)-N’-metil-amino] -N,N,N- trimetil-1 -propánaminium-halogenid hidrohalogenidjét kapjuk, amelyet a fentebb leírt módon halogénezhetünk (Ib) általános képletű vegyületté. Kívánt esetben anioncserét is végrehajthatunk az előzőekben ismertetett bármelyik módszerrel. A találmány szerint az (I) általános képletű monomer polimerizálásával a (II) általános képletű polimert kapjuk, ahol Y, m és a jelentése a fenti, n értéke olyan egész szám, hogy a polimer átlagos molekulasúlya 2000 felett legyen, W jelentése 3-halogén-propil-, 3-hidroxi-propil- vagy allil-csoport. A W végcsoportok aránya változó, és a polimerizációs reakció körülményeitől függ, mivel ez utóbbi határozza meg, hogy milyen mértékben és milyen módon alakul át a klór-csoport. A reakcióidő vagy a hőmérséklet növekedésével növekszik a hidroxü-propil- vagy az allil-végcsoportok részaránya a halogén-propil-végcsoportokéhoz képest. Megfordítva, rövidebb reakcióidő vagy alacsonyabb polimerizációs hőmérséklet esetén a halogén-propil-végcsoportok aránya növekszik. Általában a (II) általános képletű polimer 10— -80 súly%-os mennyisége tartalmaz hidroxi-propil-, és 5-90 súly%-os mennyisége halogén-propil-végcsoportot. A fennmaradó részben allil-végcsoport van jelen. A hidroxi-propil-végcsoport kielégítő ugyan a felhasználhatóság szempontjából, azonban nem egyértelműen előnyös csoport, mivel nem képes további polimerizációra az (I) általános képletű monomerrel végrehajtott reakció során, és így idő előtt lezárja a láncnövekedést. A halogén-propil-végcsoport jelenléte esetén a láncnövekedés folytatódhat, és az csak az (I) általános képletű monomer elfogyása esetén zárul le. Az allil-végcsoport HX általános képletű hidrogénhalogenid eliminációja folytán jön létre, és szintén nem képes további polimerizációra. Ez a három végcsoport lényegében az (I) általános képletű monomer polimerizációja során statisztikusan lejátszódó reakciók eredménye. A találmány szerint előnyösen (III) általános képletű polimert állítunk elő, amelyben a 3-halogén-propil-végcsoportokat átalakítottuk, és a halogénatomot hidrogénatom, alkiltio- vagy trialkil-ammónium-csoport helyettesíti. A (III) általános képletben, Y, m, a és n jelentése a fenti, Z jelentése 3-hidroxi-propil-, propil-, allil-, 3-(2-naftiltio)-propil- 3-feniltio-propil-csoport vagy 3-trimetil-ammónium-propil-csoport, amely ekvivalens mennyiségű Y* anionnal sót képez. A 3-hidroxi-propil- vagy allil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
