175963. lajstromszámú szabadalom • Eljrás 3-[N'-(3-halogén-propil)-N'-metil-amino]-N,N,N-trimetil-1-promanaminium-halogenid biológiailag aktív polimerjei előállítására
-végcsoportok részaránya jelentős mértékben függ a (II) általános képletű prekurzor polimer W végcsoportjainak természetétől. A (III) általános képletben n értéke általában nagyobb mint 10, így az átlagos molekulasúly 4000-16 000 között van, jóllehet az egyes polimerek molekulasúlya 600-20 000 között lehet. A (II) és (III) általános képletű polimerek molekulasúlyát a tercier-amino-végcsoport titrálásával, gélpermeációs kromatográfiával vagy a viszkozitás mérésével 1( határozhatjuk meg. Titrálással 5000 körüli átlagos molekulasúlyok határozhatók meg. A (II) és (III) általános képletű polimerek különböző célokra használhatók fel: mint antisztatikus szerek, koaguláló szerek, a papír bevonásával j elektromos vezetőképességet biztosító szerek, antimikrobiális hatású anyagok és az epesavakat megkötő anyagok. Ez utóbbi tulajdonság különösen értékessé teszi a találmány szerinti polimereket, mivel mint ismeretes, az epesavak megkötése csők- 2\ kenti a vérszérum koleszterinszintjét. Vízoldhatóságuk, lineáris, nem-elágazó, nem-térhálós szerkezetük és nagy töltés/tömegar anyuk következtében a (II) és (III) általános képletű polimerek rendkívül hatékony epesavmegkötő anyagok. A (III) általános 2, képletű polimer különösen figyelemreméltó ilyen tekintetben, mivel a Z végcsoportok gyógyászati szempontból biztonságosabbá és alkalmasabbá teszik a vérszérum koleszterinszintjének csökkentését célzó krónikus beadáshoz. 3< A jelenlegi ismereteink szerint, a vérszérum normálisnál nagyobb koleszterinszintjét (különösen az úgynevezett II típusú Frederickson-betegeknél) ateroszklerózis és egyéb hiperkoleszterinémiás tünetek kísérik. Az ateroszklerózis koszorúér-, agyér- és 35 perifériás érrendszeri megbetegedéseket okoz, és számos országban az elhalálozások egyik legfőbb okozója. Az ateroszklerózis előfordulásának csökkentésére különböző módszerekkel próbálják szabályozni a 40 vérszérum túlzott koleszterinszintjét. így például korlátozott és speciális étrendet alkalmaznak, gátolják a koleszterinszintézist, meggyorsítják a lebontást, megakadályozzák a gyomorból és a bélből történő felszívódását és megkötik az epesavakat a 43 gyom or-bélcsatornában. Ezt az utóbbi módszert különösen szívesen alkalmazzák, mivel nem igényel sebészeti beavatkozást, és nem kell hirtelen és jelentős mértékben megváltoztatni a betegek étkezési szokásait vagy életvitelét. 50 Nem ismerjük azonban pontosan, hogy az epesavaknak a gyomor-bélcsatomában történő megkötése hogyan csökkenti a vérszérum koleszterinszintjét. Feltételezhető, hogy visszacsatolási mechanizmusok befolyásolják a koleszterin oxidációját, ami- 55 kor is az epesavszint helyreállítását biztosítandó, a koleszterin mennyisége csökken a vérszérumban. Tekintet nélkül a mechanizmus bizonytalanságára, a módszert elfogadták. Mindössze megfelelő, hatékony, nem toxikus és jól tolerálható epesavmegkö- 50 tő anyag hiányzik. Sokféle epesavmegkötő anyagot alkalmaztak. Például vassókat, amelyek oldhatatlan csapadékot képeznek az epesavakkal, szerves bázisokat, amelyek hasonló módon hatnak, és sóképzésie alkal- 53 5 más polimereket. A szervezetben felszívódó anyagok azonban akut és krónikus toxicitási veszélyt jelenthetnek. A térhálósított, felszívódásra kevésbé hajlamos polimerekkel nem oldható meg ez a probléma, mivel felnőttek számára az átlagos hatásos napi dózisuk a 40 grammot is eléri. A térhálósítás következtében az epesavmegkötő helyek jelentős része hozzáférhetetlenné válik és ezért a hatékonyság minimálisra csökken. Az egyetlen dózisban beadott polimermennyiség, különösen vízben oldhatatlan, térhálósított gyanta esetén részlegesen elzárhatja a gyomor-bélcsatomát, és kellemetlen, nehéz érzést okozhat. Továbbá, egy ilyen nagy dózis kifogásolható szaga és íze nehezen fedhető el. A gélszerű anyagok, amelyek kevésbé térhálósítottak és ugyanakkor elágazóak, víz hatására erősen duzzadnak, és jóllehet a mechanikai izgató hatásuk viszonylag csekély, gyakran okoznak kellemetlenséget püffesztő hatásukkal. Az epesavak megkötésére javasolt, vízben oldódó polimerek oldatban igen nagy viszkozitásúak, és erőteljes összehúzó hatást fejtenek ki a szájüregben. Továbbá, nagy mennyiséget kell belőlük bevenni, mivel száraz alakban is a saját súlyukkal megegyező vízmennyiséget tartanak vissza. A legnagyobb hátrányuk azonban az, hogy bomlást szenvedhetnek a gyomor-bélcsatornában. Mindezek következtében ez a kezelési módszer kevéssé bizonyult előnyösnek, jóllehet a hiperkoleszterinémia előfordulása rendkívül gyakori, és a betegség továbbra is riasztó mértékben terjed. Különböző magyarázatok születtek arra, hogy az eddig kipróbált gyanták miért nem váltak be az epesav megkötésénél. Az egyik nézet szerint a kisebb szervetlen anionok könnyebben elérik a megkötő helyeket, mint az epesav anion. Ezért ahhoz, hogy hatékonyabb gyantát állítsunk elő, jobban szét kellene választanunk a savmegkötő helyeket. Egy másik nézet szerint a gyantáknak lipidszerűbbeknek kellene lenniük ahhoz, hogy behatolhassanak a zsírszerű epesavakat tartalmazó in vivo micella képződményekbe. Ebből az következik, hogy kívánatos a gyanták csökkentett mértékű vízoldékonysága. Sajnálatos módon, ezek az elképzelések kevés előrelépést jelentettek a hiperkoleszterinémia kezelése terén. Azt találtunk, hogy a talámány szerinti polimerek kivételesen hatékonyak a hiperkoleszterinémia kezelésében, és rendkívül fontos előnyük az, hogy végcsoportjaik nem toxikusak. A (II) általános képletű polimert az (I) általános képletű monomer polimerizálásával állítjuk elő. A polimerizációt célszerűen oxigén kizárásával hajtjuk végre. Az (I) általános képletű monomer savaddíciós sóját ekvivalens mennyiségű vizes alkálifémhidroxid-ddattal kezeljük, vagy pedig az (I) általános képletű monomert szabad bázisként polimerizáljuk vizes oldatban. Általában, ha az (I) általános képletű monomer savaddíciós sóját alkalmazzuk, a semlegesítéskor képződő só főtömegét még a polimerizáció előtt eltávolítjuk. Magát a polimerizádós reakciót olyan vizes oldatban hajtjuk végre, amelyben rendszerint 3-10 közötti mólkoncentrációban van jelen az (I) általános képletű monomer. A 6 3
