175933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3,5-dialkil-fenil-propionsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 175933 1$ előállítására a 60% tejcukorból és 40% keményítőből álló 250 g placebo granulátumhoz 250 g, valamely 1-13. példa szerinti vegyületet adunk, végűi 30 g talkumot és 20 g magnéziumsztearátot adagolunk hozzá. A tablettázás körforgógé- 5 pen történik. 21. példa A következő komponensekből tablettákat készítünk: 250 mg, valamely 1—13. példa szerinti őrölt vegyület, 140 mg kukoricakeményítő, 45 mg porított tejcukor, 30 mg talkum, 30 mg amilopektin, 5 mg magnéziumsztearát. 22. példa Szublingvális készítményt a következő kompo- 20 nensek kombinációjával állítunk elő. 300 mg, valamely 1-13. példa szerinti vegyület, 15 mg magnéziumsztearát, 125 mg laktóz. Ezeket a komponenseket jól összekeverjük és keményzselatin kapszulákba betöltjük. 25 23. példa 30 550 g, valamely 1-13. példa szerinti vegyület, 95 g kukoricakeményítő, 44 g alginsav és 3,6 g magnéziumsztearát keverékét forríiákba préseljük, amelyeket azután granulumokká széttörünk. A szemcséket 8 mesh méretű US szabványszitán átszi- 35 táljuk és 3,4 g magnéziumsztearátot adunk hozzá. A keveréket ezután tablettákká préseljük. 24. példa 150 g, valamely 1—13. példa szerinti vegyület és 44 g magolaj keverékéhez 3,1 g gumiarábikumot és 45 1,6 g tragantot adunk. A keverékhez lassan 0,1 gcetilalkohol-polioxietil-kondenzátumot, 40 g nyerscukrot, 0,025 g propilparahidroxibenzoátot, 0,35 g metilparahidroxibenzoátot és 108 g vizet adunk. Egy alkalmas ízjavító anyag és adott eset- 50 ben egy megfelelő színezék hozzáadása után. a keveréket egy szokásos homogenizáló berendezésben homogenizáljuk akként, hogy orális alkalmazásra megfelelő emulzió képződjön. Ezt az emulziót megfelelő edényekbe letöltjük 5S 25. példa 60 110 g valamely 1—13. példa szerinti vegyületet 15 g kalciumciklamáttal, 3 g polivinüpirrolidonnal, 1 g metilparahidroxibenzoáttal és 1,9 g oktilkrezolnak 8-10 mól etilénoxiddal képzett kondenzációs 65 termékével 100 ml vízben feloldva golyósmalomban több óra hosszat őriünk, amikor orális adagolásra alkalmas szuszpenzió képződik. 26. példa Megfelelő mennyiségű metanolban oldott néhány gramm nátriumdioktil-szulfoszuKcmátot, 520 g valamely 1-13. példa szerinti vegyületet, 70 g kukoricakeményítőt és 10 g alginsavat megfelelő mennyiségű vizes 10%-os kukoricakeményítőpaszta hozzákeverésével granulálunk. A granulátumokat 12 mesh méretű US szabványszitán keverjük és 50—55 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk. A szemcséket ezután 12 mesh méretű szitán átnyomkodjuk, a kapott anyaghoz 5 g magnéziumsztearátot adunk és a hatóanyag mennyiséget 200 mg súlyú tablettákká préseljük. 27. példa 500 g, valamely 1—13. példa szerinti vegyület, 90 g kukoricakeményítő és 7 g magnéziumsztearát keverékét formákba préseljük. Akapott alaktesteket granulátumokká széttördeljük és 8 mesh méretű szitán átkeverjük. A szemcséket ezután megfelelő mennyiségű 15 g sellakból, 3 g olívaolajból és 800 g etilalkoholból álló keverékkel bevonjuk. 3 g magnéziumsztearátot adunk hozzá és a keveréket 250 mg súlyú tablettákká préseljük. 28. példa a) 4-Hidroxi-3^-di-terc.-butüfenü-propionsav-metilészter 90Óml desztillált tere.-butánolt keverővei, gázbevezető csővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 4-nyakú lombikba töltünk, és keverés közben, részletekben hozzáadunk 4,1 g fém káliumot. A kálium feloldódása után a kapott oldathoz 74 g 2,6-di-terc.-butilfenilt, majd 34 g akrüsav-metilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 12 órán át 50 °C-on keverjük, majd a terc.-butandt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot híg vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, éterben felvesszük, majd az. éteres fázist vízzel többször átmossuk. A víz elkülönítése után az étert lepáróljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. b) 4-Hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav 6 g káliumhidroxidot feloldunk 200 ml metanolban, majd az oldathoz 28 g 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butüfenü-propionsav-metilésztert adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után az elegyet híg vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A metanolt lepároljuk mindaddig, míg a térfogat az eredetinek körülbelül 2/3-ára 8
