175933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3,5-dialkil-fenil-propionsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 175933 14 Analízis a C24H3203 képletre: Számított: C =78,4%, H =8,7%, Talált: C =78,9%, H =8,6%. 5 11. példa 4-Hidroxi-3,5 -di-terc .-butil fenil -propionsav-butilamid 10 15,3 g n-butilamint (0,21 mól) 100 ml heptánban feloldunk és ehhez 20 °C-on 200 ml heptánnal feloldva 29,6 g 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil-propionsavkloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése 15 után a reakcióelegyet 2 óra hosszat még visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kivált butilaminhidrokloridot forrón leszívatjuk. Lehűtéskor az oldatból kristályos állapotban 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav-butilamid válik ki. Heptános 20 átkristályosítás után 28 g fehér, kristályos termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 96 °C. Analízis a C2iH35N02 képletre: Számított: C =75,7%, H =10,6%, 25 N =4,2%, Talált: C =75,5%, H = 10,3%, N = 4,0%, 12. példa 4-Hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil-propionsav-morfolid 18,3 g (0,21 mól) morfolint 100 ml heptánban feloldunk. A heptános oldathoz 29,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil-propionsav-kloridot 200 ml heptánban feloldva szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 40 visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kivált morfolinhidrokloridot forrón leszívatjuk és forró heptánnal kimossuk. A heptános oldat lehűtésénél a 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butüfenil-propionsav-morfolid kristályos állapotban válik ki. Heptánból tör- 45 ténő újbóli átkristályosítás után 30 g fehér kristályos termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 132 °C. Analízis a C2iH33N03 képletre: Számított: C =72,6%, N = 4,0%, H =9,5%, Talált: C =73,0%, N = 3,8%. H =9,3%, 50 55 13. példa 4-Hidroxi-3 ß -di-terc-butilfenil-propionsav-benzilamid 60 cióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A feldolgozást a 12. példa szerinti módon végezzük. Hozam: 25 g fehér, kristályos tennék, amelynek olvadáspontja 116 °C. Analízis a C24H33N02 képletre: Számított: C = 78,4%, H =9,0%, N = 3,8%, Talált: C = 79,0%, H = 9,3%, N = 3,6%. 14. példa Valamely 1-13. példa szerinti vegyületet 250 mg súlyú tablettákká préselünk. Az így készült tabletták egyedi dózis alakjában szájon át adhatók be. 15- példa 250 mg valamely 1-13. példa szerinti vegyületet 100 mg tejcukorral elkeverünk és megfelelő méretű keményzselatin-kapszulába betöltjük. 16. példa 500 mg valamely 1-13. példa szerinti vegyületei tablettákká préselünk. 17. példa 500 mg valamely 1—13. példa szerinti őrölt vegyületet 200 mg porított tejcukorral és 20 mg aszkorbinsawal kemény zselatinkapszulába betöltünk. 18. példa 100 g valamely 1—13. példa szerinti vegyületet, 20 g kalciumszulfátot és 50 g nyerscukrot egymással teljes mértékben elkeverünk, majd a keveréket forró 10%-os zselatin oldattal granuláljuk. A nedves masszát közvetlenül 16 mesh méretű US-szabványszitán préseljük át. Az így kapott granulátumokat ezután 30 g keményítővel, 10 g talkummal, 6 g sztearinnal elkeverjük, majd 60 mesh méretű US szabványszitán -átpréseljük. Végül 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk préseléssel. 19. példa 250 mg, valamely 1—13. példa szerinti vegyületet 750 mg földimogyoróolajjal sűrű péppé keverünk és a pépet lágyzselatin kapszulákba töltjük. 22,4 g (0,21 mól) benzüamin 100 ml heptánban készült oldatába 20 °C-on 200 ml heptánban felold- 20. példa va 29,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilfenil-propionsavkloridot csepegtetünk és végül a reak- 65 Szájon át adagolható gyógyászati készítmény 7
