175933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3,5-dialkil-fenil-propionsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 175933 4 a morfolidokat részesítjük előnyben. R3 szubsztituens előnyösen 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 értékű alkoholnak megfelelő, telített alifás szénhidrogéncsoport. Az I és II általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő. Az előállítás azzal jellemezhető, hogy a) valamely III általános képletű savat vagy aktív származékát — ahol Rí és R2 szubsztituens jelentése a fenti - megfelelő 1-4 értékű alkoholokkal az I és II általános képlet körébe tartozó észterekké alakítunk át, vagy b) valamely IV általános képletű észtert — ahol Z szubsztituens könnyen lehasítható szerves csoport, Rj és R2 szubsztituens jelentése a fenti- valamely H-X általános képletű vegyülettel - ahol X hidroxilcsoport, 1-18 szénatomos alkoxicsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomos fenalkoxicsoport vagy 5—8 szénatomos alkoxicsoport — reagáltatunk, vagy c) az I általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó V általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rí, R2, R4 és Rs a fenti jelentésű — valamely III általános képletű savat vagy aktív származékát — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — NH(R4RS) általános képletű aminokkal- ahol R4 és R; a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy d) valamely I vagy II általános képletű vegyületet - ahol Rí és/vagy R2 jelentése hidrogénatom - 2—6 szénatomos alkilcsoport(ok) bevitelére alkalmas alkilezőszerrel, előnyösen (2—6 szénatomos alkil)-halogenidekkel, reagáltatunk, e) az I általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó III’ általános képletű savak előállítására — ahol Rj és R2’ 4—8 szénatomos, azonos alkücsoportokat jelöl — valamely VI általános képletű nitrilt elszappanosítunk, 0 az I általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó III általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R2 és R2 a fenti jelentésű — valamely VII általános képletű 4-hidroxi-3,5-dialkil-fahéjsavat hidrogénezünk, vagy g) 2,6-dialkil-fenolokat valamely CH2=CH— —CO—O—Z általános képletű akrilsavészterrel — ahol Z jelentése könnyen lehasítható szerves csoport - terc.-butílalkohol és valamely terc.-butilát jelenlétében reagáltatunk, és a reakciótermékeket adott esetben a b) eljárásváltozat szerint tovább reagáltatjuk. Az a) és c) eljárásváltozatnak megfelelően alkalmazható III általános képletű savak, például a d), e), f) és g) eljárásváltozatok szerint állíthatók elő. Az a) eljárásváltozat szerinti észterezést, a c) eljárásváltozat szerinti amidelőállítást és átészterezést az ilyen reakcióknál szokásos feltételek mellett végezzük, mimellett a) és c) eljárásváltozatnál előnyösen a savak aktív származékaiból például a savldoridokból vagy észterekből indulunk ki. A IV általános képletű észtereket a savakból, illetve a reakcióképes savszármazékokból kapjuk önmagában ismert eljárások alkalmazásával. A d) eljárásváltozat kiindulási anyagaként használható alkQezhető vegyületek például az a—c) valamint e-g) eljárásváltozatok szerint állíthatók elő. Az alkilezést előnyösen alkilhalogenidekkel végezzük. A terc.-butilcsoportnak a molekulába való bevitelére megfelel például az izobutilén Friedel—Crafts katalizátorok jelenlétében. A VI általános képletű nitrilek, például a 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butil-fenil-propionsavnitril előállítását célszerűen Coffield, T. H., [J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957) 5022] előírása szerint végezzük a 2,6-di-terc.-butilfenol ciánetilezése útján egy 2,6-di-terc.-butilfenolát katalitikus mennyiségének jelenlétében. A kapott nitrilt végül például alkoholos káliumhidroxiddal elszappanosítjuk. A 4-hidroxi-3,5-dialkil-fahéjsav hidrogénezését az 0 eljárásváltozat szerint különböző módszerekkel végezhetjük [például Robinson, J. Chem. Soc. 127 (1925), 1973, Papa, Schwenk és Whitman, J. Org. Chem. 7 (1942) 588]. A VII általános képletű fahéjsav-származékokat az előbbi szakirodalmi helyek szerint például 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilbenzaldehid és malonsav reagáltatásával állítjuk elő. Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VII/1, 25. oldal illetve 158. oldal (1954) módszere szerint a 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butil-benzaldehidet 2,6-dialkilfenolból illetve 2,6-dialkÜ-4- -metil-fenolból oxidációval lehet előállítani. A 2,6-dialkilfenolok akrilsavészterekkel történő reakciója lg) eljárásváltozat/ célszerűen a 3 644 482 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban található eljárással történik. A példákban megadott vegyületeken kívül még a következő vegyül eteket tartjuk előnyösnek: 4-hidroxi-3,5 -dime til-fenil-propionsav 4-hidroxi-3,5-di-izopropil-fenil-propionsav 4-hidroxi-3,5-di-terc.-oktil-fenil-propionsav 4-hidroxi-3-metil-5-t-butil-fenil-propionsav 4-hidroxi-3,5-di-t-butil-fenü-propionsav-n-dodecilészter bisz(4-hidroxi-3,5-di-t-butil-fenil-propionsav)--glikolészter bisz(4-hidroxi-3,5 -di-t-butil-fenil-propionsav)butándiolészter(l ,4) bisz(4-hidroxi-3,5-di-t-butil-fenil-propionsav)-hexándiol-észter(l ,6) bisz(4-hidroxi-3,5-di-t-butil-fenil-propionsav)-dodekándiolészter( 1,12) trisz(4-hidroxi-3,5-di-t-butil-fenil-propionsav)-glicerinészter 4-lúdroxi-3,5 -dime tü-fenil-propionsavvfeniletilészter 4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil-propionsav--ciklohexilészter 4 -hidroxi-3,5 -di-me til- fenil-propionsav-butilamin. Az I és II általános képletű vegyületeknek értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak. A vegyületek a szérumlipid-szintet csökkentik, emiatt a gyógyászatban primer hiperlipemiák és bizonyos szekunder hiperlipemiák például a diabetes hatására fellépő hiperlipemiák kezelésére alkalmazhatók, emellett a szénhidrát anyagcserezavarra kifejtett kedvező hatás itt a vegyületek hipoglicemiás hatásában is megnyilvánul. Mivel a szívkoszorúér megbetegedések keletkezé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
