175933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3,5-dialkil-fenil-propionsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 175933 6 sében a vér megnövekedett zsírtartalma jelenti a legnagyobb veszélyt és általában a megnövekedett szérumlipid értékek más helyen fellépő érelmeszesedéses megbetegedések kiváltásában is nagymértékben közrejátszanak és nem csupán a szívkoszorúér körüli helyeken okoznak károsodást, így a szérumlipid értékek csökkentése az atherosclerosis terápiájában és megelőzésében főként a szívkoszorúér esetében rendkívüli jelentőségű. Mivel a találmány szerinti vegyületek állatkísérletekben normál és megemelt szérumlipid értékek csökkentésére alkalmasak, így humán- és állatgyógyászatban érelmeszesedéses megbetegedések, főként a szívkoszorúér körüli, de más érrendszeri megbetegedések kezelésében és megelőzésében hasznosíthatók. Az I és II általános képletű vegyületek összehasonlíthatóan rendkívül alacsony toxicitási érték mellett (v.ö. LDS0 értékek az 1. táblázatban) a szérum lipidszintjét jelentős módon csökkentik. A hipolipemiás hatás többek között a következő állatkísérletekben mutatható ki: 1. Hím patkányok normál szérumlipid-tartalma esetén. Az 1. táblázatban megadott értékek meghatározott lipidosztályok szérumkoncentrációinak változását mutatják be 8 napos kezelés után különböző, a táblázatban megadott napi dózisok mellett. A gyógyszer adagolását szájon át nyelőcsőszondával végezzük. A kísérletek során kezelés előtt és után az állatoktól vért vettünk és a vérszérumban a koleszterin koncentrációját Lauber és Richterich, a triglicerid-koncentrációt Eggstein és Kreutz módszerével határoztuk meg. Az 1. táblázatban megadott példákban tapasztalt szérumlipid változásokat a következő módon határozzuk meg: a) a kezelt csoport kezelés után mért értékeinek %-os változása a kezelt csoport kezelés előtti értékeire vonatkoztatja, ahol a kezelés előtti értéket 100%-nak vesszük és 1. tá b) a kezelt csoport kezelés utáni értékének változása a kísérletbe bevont, de kezeletlen kontroll csoportra (placebo-csoport) vonatkoztatva, ahd a placebo-csoport 100%-ként szerepel. A törtjei 5 előtti érték a %-os változást jelenti a kiindulási értékkel szemben, míg a törtjei utáni érték a kezelt csoport mért értékeinek %-os változása a placebo-csoportra vonatkoztatva. 10 2. Hím patkányok takarmánnyal és gyógyszerrel kiváltott hiperkoleszterinemiája. ■ A kísérleti állatcsoportot 2% koleszterinnel, 2% 15 nátriumkoláttal, 0,3% metiltiouracillal, 20% kókuszzsírral és 44% nyerscukorral dúsított takarmánnyal etetjük. A megadott vegyületekkel kezelt állatok szérumlipid koncentrációját ugyanazon takarmánnyal etetett, de nem kezelt kontroll csoporttal 20 hasonlítjuk össze, amelynél a szérumkoleszterin-koncentráció 1 hét leforgása alatt körülbelül 10-szeresére, a szé mm trigliceri d-kon cen tráci ó a 3-szorosára, és a foszfolipid-koncentráció a vérben á 4-szeresére növekszik. A lipidfoszfor-tartalmat a 25 Boehringer—Mannheim módszerrel határoztuk meg. A fenti takarmányozás kezdetekor a vizsgált vegyületeket 8 napon keresztül naponta egyszer nyelőcsőszondával 10—10 kísérleti állatból álló csoportnak adjuk. A szérumlipid-koncentráció %-os csök- 30 kenését a kontroli-csoporthoz képest (a fenti takarmányon tartott állatok gyógyszer-adagolás nélkül) a 2. táblázatban szemléltetjük. 35 3. Hím patkányok fruktóz adagolással kiváltott szénhidráttal indukált hipertrigliceridemiáját 3 napos szájon át történő előkezeléssel a megadott vegyületek segítségével a placebo-csoporthoz képest a 3. táblázat adatainak tanúsága szerint csökkenteni 40 lehet. Széíumlipidcsökkenés normál lipemiás patkánynál %-os változás 8 orális adagolás után hímpatkánynál mg/kg/nap adagban 100 30 10 Példa szerinti vegyidet Szérumkoleszterin Szérumtrigliceridek Szérumkoleszterin Szérumtrigliceridek Szérumkoleszterin Szérumtrigli-ceridek p.o. LD50 hímegér (mg/kg) 3 —33/—16 i h 25 8000 8000 7-51—7 1-17 1-27 2 1-12 —32/—38-231-38-21/-26 5-3/ —60/—71 M2 1-3 6-10/-541-58 1-27 1-17 Clofibrat-71-7 *41-13 > 2000-2500 3
