175896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az [1,1-ditienil-(3)-1- hidroxi-propino-(3)]-[1-fenil-1-hidroxi-propil-(2)]-amin és dehidratált származéka, az[1,1-ditienil-(3)-propan(1)-il(3) -[1-fenil-1-hidroxi-propil- (2)]-amin előállítására
5 175896 6 toluol és hasonlók. Ezen túlmenően alkalmazhatók például egyéb alkil- és dialkilbenzolok, dialkiléterek, alifás ketonok és alifás, valamint cikloalifás alkoholok is. A III általános képletű vegyületek koncentrációja az oldó-, ill. szuszpendálószerben például 10 és 50% között lehet. A 2-amino-l-fenilpropanol-(l)-gyel végzett reakciót célszerűen valamely bázis, ill. sósavmegkötőszer, mint például trietilamin, káliumkarbonát jelenlétében 20-150 °C közötti, előnyösen 60-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Sósav-megkötőszerként használható például a 2-amino-l-fenilpropanol-(l) maga is. Az l,l-bisz-[tienil-(3)]-3-halogénpropanol és a 2-amino-l-fenilpropánol-(l) előnyösen sztöchiometrikus arányban használható, de tetszőlegesen nagy 2-amino-l-fenilpropanol (1) fölösleg is alkalmazható. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függ. 100-120 °C hőmérsékleten a reakció 4-12 órán belül fejeződik be. Az is lehetséges, hogy azt a reakcióelegyet, amelyben a III általános képletű vegyület képződik, közvetlenül reagáltatjuk a 2-amino-l-fenilpropanol-(l)-gyel. Minthogy az ilyen reakcióelegyben a reakcióban képződő alkilhalogenid is jelen van, ezért adott esetben megfelelő 2-amino-l-fenilpropanol-(l) fölösleget kell alkalmazni. Ha az I képletű vegyül etet valamely sója, például hidrokloridja alakjában óhajtjuk megkapni, akkor a reakcióelegy kihűlése után elválasztjuk a kivált csapadékot, a megmaradt oldathoz hozzáadjuk a megfelelő savat, illetve e sav oldatát, például az etanolos vagy izopropanolos hidrogén-kloridot és — adott esetben dietiléter hozzáadása után — az I képletű vegyület hidrokloridját hagyjuk kikristályosodni. Az [1,1 -ditienil-(3)-propen-( l)-il-(3)]-[ 1-fenil-l-hidroxi-propil-(2)-amin telítetlen vegyületté történő átalakításhoz az I képletű vegyületet nem kell izolálni, hanem a 2-amino-l-fenilpropanol-(l)-gyel végzett reakció után a reakcióelegy víz-lehasító szerekkel kezelhető. Víz-lehasító szerként például ásványi savak, mint kénsav vagy halogénhidrogénsav, szerves savak, mint oxálsav, hangyasav, tionilklorid, alumíniumklorid, cinkklorid, ónklorid, bórtrifluorid, káliumhidrogénszulfát, alumíniumoxid, foszforpentoxid, savkloridok, víz jelenlétében vörös foszfor és jód használható. Ezt a reakciót például 20—150 °C-on hajtjuk végre. Oldó- ül. szuszpendálószerként előnyösen dialkilétereket, dioxánt, jégecetet, benzolt, toluolt, rövidszénláncú alifás alkoholokat és hasonlókat használunk. A reakcióelegyhez például közvetlenül izopropanolos vagy etanolos hidrogén-kloridot adunk, azt néhány percre forrásig melegítjük, amikor is bekövetkezik a dehidratálódás. A feldolgozás a szokásos módon történik. A végtermékek gyakorlatilag izomer-mentesek és egyszeri átkristályosítás után kielégítő tisztaságban kaphatók. Aszerint, hogy racém vagy optikailag aktív 2-amino-l-fenilpropanol-(l)-et használunk, végtermékként racemátokat vagy optikailag aktív vegyületeket kapunk. A racemátok a szokásosmódon, például optikailag aktív savval az optikailag aktív izomerekké választhatók szét. A 2-amino-l-fenilpropanol-(l) eritro- vagy treo-konfigurációban fordulhat elő. 5 1. példa 1,5 literes, négynyakú, keverővei, csepegtetőtöl- 10 csérrel, hőmérővel, szárítócsővel ellátott hűtővel és nitrogén gázbevezető csővel felszerelt lombikba nitrogén alatt 300 ml abszolút dietilétert és 335 ml, hexánnal készített 15%-os n-butillítiumot (0,55 mól) töltünk, majd a lombik tartalmát 15 —75 °C-ra hűtjük le. Ezután 81,5 g 3-brómtiofén 100 ml abszolút dietiléterrel készült oldatát (0,5 mól) adjuk hozzá kb. 1 1/2 óra alatt cseppenként úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —70 °C fölé. Egy órás utóreakció után 1 1/2 óra 20 alatt 36,2 g 60 ml abszolút dietiléterben oldott 3-bróm-propionsavetilésztert (0,2 mól) adagolunk hozzá. Itt is arra kell ügyelni, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék —70 °C fölé. Ezután még 4 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióele- 25 gyet, eltávolítjuk a hűtőfürdőt, 160 ml vizet adunk hozzá, és tovább keverjük, míg a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedik. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük, és az alacsony forráspontú anyagokat rotációs bepárlójQ készüléken vákuumban ledesztilláljuk. Maradékként 58.2 g l,l-bisz-[tienil-(3)]-3-brómpropanol-(l)-et kapunk világossárga olaj alakjában. Ez a termék gyakorlatilag izomer-mentes, és közvetlenül tovább feldolgozható. 35 Kitermelés: a brómpropionsavészterre számítva az elméleti kitermelés 96%-a. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül 30,2 g (l)-norefedrinnel (0,2 mól) és 32 ml trietüaminnal 40 120 ml diizopropiléterben 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 180 ml diizopropiléterrel hígítjuk, lehűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, szűrlethez jéghűtés közben kb. 6 n izopropanolos hidrogén-kloridot adunk, és nyers 45 1-[1,1 - ditienil-(3)-l-hidroxipropil-(3)]-[ 1-fenil-1-hidroxipropil-(2)]-amin hidrokloridját kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel és diizopropiléterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk (51,7 g). Izopropanolból aktívszén hozzáadásával végzett átkris- 50 tályosítás után megkapjuk a balraforgató I képletű vegyület tiszta és izomer-mentes sósavas sójának 36.2 g-ját (a kitermelés a felhasznált norefedrinre számolva 44,1%), amely 214°C-on bomlás közben olvad. A telítetlen vegyület előállítására a kapott, balraforgató I képletű vegyület nyerstermékének 50 g-ját 200 ml etanolban forrón oldjuk, néhány ml kb. 6 n izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá, és 5 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután 0 °C-ra hűtjük le, a kivált csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk, és egyszer átkristályosítjuk etanolból. Szárítás után 20,9 g (a felhasznált norefedrinre számolva 27,6% kitermelés) tiszta és izomer-mentes l-[l,l-ditienil-(3)-pro-3
