175896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az [1,1-ditienil-(3)-1- hidroxi-propino-(3)]-[1-fenil-1-hidroxi-propil-(2)]-amin és dehidratált származéka, az[1,1-ditienil-(3)-propan(1)-il(3) -[1-fenil-1-hidroxi-propil- (2)]-amin előállítására
7 175896 8 pen-( 1MH3)]- [ 1 -terni-1 -hidroxipropil-(2)]-amin-hidrokloridot kapunk, amely 231—232 °C-on bomlás közben olvad. 2. példa 1,5 literes, négynyakú, keverővei, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel^ szárítócsővel ellátott hűtővel, nitrogéngáz bevezetésére alkalmas csővel ellátott lombikba nitrogén alatt 150 ml diizopropilétert, 100 ml toluolt és 295 ml 23%-os toluolos n-butillítium-oldatot (0,875 mól) töltünk, és az elegyet —75 °C-ra hűtjük. Ezután 101,9 g 3-brómtiofén (0,625 mól) 100 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 2 óra alatt úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a —70 °C-ot. 1 1/2 óra utóreakcióidő után 1 1/2 óra alatt 45,3 g (0,25 mól) 3-brómpropionsavetilészter 100 ml toluollal készült oldatát adagoljuk hozzá. Itt is arra kell ügyelni, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a —70 °C-ot. Ezután 4 órán át reagáltatjuk ugyanezen a hőmérsékleten, eltávolítjuk a hűtőfürdőt, 250 ml vizet adunk hozzá, és tovább keverjük, amíg a hőmérséklet 0 °C fölé emelkedik. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük, és valamennyi alacsony forráspontú anyagot ledesztillálunk az elegyről vákuumban, töltött kolonnán, egészen addig, amíg kb. 200 g maradék marad vissza (a III általános képletű vegyület kitermelése a 3-brómpropionsavetilészterrel számított hozamnak legalább 85%-a). Az így nyert toluolos l,l-bisz-[tienil-(3)]-3-brómpropanol-(l)-oldatot 37,8 g (0,25 mól) 1-norefedrinnel, 37,5 ml (0,25 mól) trietilaminnal és 37,8 ml vízzel 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.Ezt követően az oldatot 55 ml kb. 6 n izopropanolos hidrogén-kloriddal pH = 3-ra savanyítjuk meg, 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 300 ml hideg vízbe öntjük. Ekkor szilárd termék csapódik ki. Az elegyet keverjük, és az alsó, vizes fázist elengedjük. Ezután még kétszer egyenként 300 ml vízzel keverjük ki a terméket a maradékhoz 350 ml vizet adunk, és a toluolt azeotróp alakjában ledesztilláljuk. Ezt követően 350 ml etanolt adunk hozzá, melegítjük, kétszer egyenként 2,5 g aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, a szűrlethez 350 ml vizet adunk, és 0 °C-ra hűtjük. A kicsapódott terméket leszívatjuk, és acetonnal mossuk. Szántás után 49,5 g l-[l,l-ditienil-(3)-propen-(l)-il-(3)]-[l-fenil-1- hidroxi-propil-(2)]-amin-hidrok]oridot (nyerstermék) kapunk. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül 350 ml etanolban és 350 nîl vízben forrón oldjuk, 2,5 g aktívszenet és további 350 ml vizet adunk hozzá. Lehűtjük 20 °C-ra, a kicsapódott bázist leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 48 g l-[l,l-ditienil-(3> propen-(l)-il-(3)]-[l-fenil-1 -hidroxi-propil-(2)]-amint kapunk. Ezt a terméket 280 ml etanolban fonón oldjuk, 25 ml kb. 6 n izopropanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá, és 20 °C-ra hűtjük. A csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 38 g (a felhasznált norefedrinre számított 38,8% kitermelés) tiszta, izomer-mentes vegyületet (hidrokloridot) kapunk, amely 231—232 °C-on bomlás közben olvad. 1. ellenpélda (Előállítása az ismert, A eljárás szerint.) 1 literes, négynyakú, keverővei, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel, szárítócsővel felszerelt hűtővel és nitrogén-bevezetésre szolgáló berendezéssel ellátott lombikba 200 ml abszolút dietilétert és 167 ml 15%-os, hexános butil-lítium-oldatot (0,274 mól butil-lítium) töltünk, és azt —75 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyhez 75 ml dietiléterben oldott 40,7 g (0,25 mól) 3-brómtiofént csepegtetünk oly módon, hogy a hőmérséklet ne haladja túl a —70 °C-ot. Egy órás utóreakcióidő után hozzáadagoljuk 25,1 g (0,1 mól) 0-1-norefedrio-propionsavetilészter 150 ml dietiléterrel készült oldatát. Itt is ügyelni kell arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -70°C-ot. Ezután az elegyet még 3 órán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk, eltávolítjuk a hűtőfürdőt, a belső hőmérsékletet —20 °C-ra hagyjuk emelkedni, és kb. 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amikor is a hőmérséklet + 10°C-ra emelkedik. A szerves fázist elválasztjuk, káliumkarbonáttal megszárítjuk, és 15 ml 6 n izopropanolos hidrogén-klorid hozzáadásával kicsapjuk az I képletű vegyület nyers hidrokloridját. A csapadékot elválasztjuk, 50 ml éterrel mossuk, és 50 °C-on megszárítjuk. 32 g l-[ 1,1 - d itienil-(3)-1 -hidroxipropil-(3)]-[ 1 -fenil-1 -hidroxil-propil- (2)]-amin-hidrokloridot kapunk nyerstermékként. Ezt a nyersterméket kétszer átkristályosítjuk izopropanolból aktívszén hozzáadása mellett. Ily módon az I képletű vegyület tiszta, izomer-mentes, balraforgató sósavas-sóját kapjuk meg, amely 214 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: a felhasznált norefedrinre számított 25,9%. 2. ellenpélda (Előállítás az ismert, B eljárás szerint.) 1 literes, négynyakú, keverővei, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel, szárítócsővel ellátott hűtővel és nitrogénbevezetésre szolgáló berendezéssel ellátott lombikba 35 g (0,55 mól) 333 ml n-hexánban oldott n-butillítiumot nitrogénatmoszférában (—'70)—(—75) ° C-Tct hűtünk, és 81,8 g (0,5 mól) 3-brómtiofént adunk hozzá. Ehhez az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten 48,2 g (0,5 mól) finoman porított, 300 ml abszolút dietiléterben oldott l-/2-[3-fenil-3-hidroxi-propi]-(2)-amino]-etil/-tienil-(3)-ketont adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át (-70)-(-75) °C-on tovább keverjük. Ezután a hőmérsékletet 0 °C-ra hagyjuk emelkedni, és a reakcióelegyet vízzel elbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldatból kb. 7 n izopropanolos hidrogén-klorid oldattal jéghűtés közben kicsapjuk az I képletű vegyület nyers hidrokloridját. Ezt a nyersterméket aktívszén hozzáadása mellett izopropanolból átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
