175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
17 175893 18 11/10. példa 21. reakcióvázlat 9,31 g 5,8-dihidro-2-(4-acetil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-karbonsav és 4,98 ml trietilamin 180 ml száraz diklórmetánna) készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1 óráig intenzíven keverte hűk és a szuszpenzióhoz 3,42 ml klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk 3—5 °C-on hűtés közben és az elegyet 3—8 °C-on 1 óráig kevertetjük. 15 g D-a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav és 7,5 ml trietilamin 120 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk és a kapott elegyet 2 óráig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlethez egymás után 2-etilhexánsav-nátrium-só 27 ml n-butanollal képezett 20%-os oldatát és 1000 ml acetont adunk. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk és jeges vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-értékét 10%-os sósavval 2-re állítjuk és a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és 250 ml dimetilformamidban feloldjuk. A dimetilformamidos oldatot aktív szénnel kezeljük és etilhexánsav-nátrium só 27 ml n-butanollal képezett 20%-os oldatát és 1000 ml acetont adunk hozzá. A csapadékot elválasztjuk és jeges vízben oldjuk. A vizes oldatot 10%-os sósav hozzáadásával pH = 2-re állítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, 2%-os nátrium-hidroxid oldattal feldoldjuk és pH = 6,5-re állítjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk és ily módon 8,5 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4- acetil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil- penám-3-karbonsav-nátrium-sót kapunk. IV (KBr): v C=0 1760 cm'1 NMR (DMSO-d6, 5): 2,05 (3H, s, 5. képletű csoport), H i 3,95 (1H, s, >C-COO-), 5,79 (1H, d, J = 8Hz. 1. képletű csoport), 9,12 (1H, s, 3. képletű csoport). Analízis: a C30H3iNgSNa • 4H20 képlet alapján: számított: C =47,49%, H =5,18%, N= 14.77%, S =4,23%, talált: C =47,59%, H =4,95%, N = 14,56%, S = 4,02%. 11/11. példa 22. reakció vázlat 20g 5,8-dihidro-2-(4-acetil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav- etilészter 60 ml 4%-os sósav és 20 ml etanol elegyében készített szuszpenziót 120 °C-on 1,5 óráig melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a csapadékot elkülönítjük, vízzel, majd forró vízzel mossuk és feloldjuk 10%-os nátrium-hidroxid oldatban. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűdetet híg sósavval megsavanyítjuk, dimetilszulfoxidból átkristályosítjuk és így 10 g 5,8 -dihidro-2-(4-acetil-1 -piperazinü)-5- oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 298-300 °C. 1,57 g 5,8-dihidro-2-(4-acetil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-karbonsav és 0,73 ml trietüamin 20 ml száraz dimetilformamiddal képezett szusz penzióját szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyhez 0,5 ml klórhangyasav-etilésztert adunk (-5)—(—10) °C-on és az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük. 2,10 g D-a-amino-p-hidroxibenzü-penám-3-karbonsav, 1,05 ml trietilamin és 1,0 g vízmentes magnézium-szulfát 20 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet (-5)—(-10) °C-on az előző szuszpenzióhoz adjuk és az elegyet még 2 óráig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrlethez 2-etil-hexánsav nátrium-sójának 7,5 ml n-butanollal készített 20%-os oldatát és 200 ml etilétert adunk. A kivált kristályokat elválasztjuk és nátrium-hidrogénkarbonát oldatban feloldjuk. A vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk és így 1,35 g D-ct-[5,8- - d i h i d r o - 2 -(4-acetü-1 -piperazinil)-5-oxopirido [ 2,3-d] p i ri mi di n- 6 -karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3- -karbonsavat kapunk. IV (KBr): v C=0 1770 cm'1 NMR (DMSO-d6, 5): 2,06 (3H, s, 5. képletű csoport), 4,20 (1H, s, CH-COO-, 5,78 (1H, d, J = 8Hz, 1. képletű csoport), 9,12 (1H, s, 3. képletű csoport). Analízis: a C30H32NgOgS • 4H20 képlet alapján: számított: C =48,91%, H =5,47%, N = 15,21%, S =4,35%, talált: C =48,81%, H =4,99%, N = 14,78%, S =4,19%. 11/12. példa 23. reakcióvázlat Az 1. példában leírt módon D-a-[5,8-dihidro-2- -(4-acetil-l -piperazinü)-5 -oxopirido [ 2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-kar bonsav nátrium sóját kapjuk D-a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsavból és N-[5,8-dihidro-2- (4-acetiI-1-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonüoxi ]-szukcinimidből. A vegyületet a 10. példa szerinti vegyülettel azonosítottuk IV és NMR spektrumok alapján. II/13. példa 24. reakció vázlat Az 5. példában leírt módon D-a-[5,8-dihidro-2- -(4-acetil-l-piperazinil)-5-oxopirido [2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav-nátriumsót kapunk 5,8-dihidro-2-(4-acetil-l-piperazinil)-5 -oxopi ri do [ 2,3-d]pirimidin-6- karbonsavból és klórhangyasavizopropü-észterből. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
