175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
19 175893 A vegyületet a 10. példában előállított vegyülettel azonosítottuk IV és NMR spektrumok alapján. 11/14. példa 25. reakcióvázlat 0. 43 g 6-amino-penám-3-karbonsav- és 0,5 ml N, 0-bisz(trimetilszilil)-acetamid 10 ml száraz dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertetjük fél óráig. A kapott oldathoz O, 9 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-- oxopirido [2,3-d]pirimidin-6-karboxamido ]-p-hidr-oxifenilecetsavat adunk és az elegyet jeges fürdőn lehűtjük. 0,6 g diciklohexilkarbodiimidet adunk az elegyhez. A reakdóelegyet 0—5 °C-on tartjuk 1 óra hosszat és szobahőmérsékleten hagyjuk állni 3 óráig. A csapadékot leszűrjük és a szűrlethez 50 ml jeges vizet adunk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk. A csapadékot elválasztjuk és 3%-os nátrium-hidrogénkarbonátban feloldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet pH = 2-re állítjuk hűtés közben. A csapadékot elválasztjuk és vízzel mossuk, majd 2%-os nátrium-hidroxid oldatban feloldjuk. A vizes oldat pH-ját 6,5-re állítjuk, leszűrjük és liofilizáljuk és így D- és L - a - [ 5,8 - dihidro-2-(4-formil-1 -piperazinil)-5 -oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav-nátrium-sót kapunk. [aß5=+130°C. (C=1,H20), IV (KBr): v C=0 1760 cm’1 NMR (DMSO-d^, 5): 3,99 (s, -ÇH-COO—, D-forma), 4,00 (s, -CH-COO-, L-forma), I 5,81 (d, J = 8Hz, 1. képletű csoport, D-forma), 5,74 (d, J = 8Hz, 1. képletű csoport, L-forma), 8.11 (s, 2. képletű csoport, D- és L-forma), 9.12 (s, 3. képletű csoport, D- és L-forma). 11/15. példa 26. reakcióvázlat 0,65 g 6-amino-penám-3-karbonsav és 0,76 ml trimetilszililklorid 20 ml száraz diklórmetánnal készített elegyéhez 0,83 ml trietilamint adunk 0-5 °C-on fél óra hosszat. Az elegyhez 1,1 g N -/D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l -piperazinil)-5-oxopirido [2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxifenilacetoxi/-szukcinimidet és 0,3 ml trietilamint adunk. Az elegyet 0-10°C-on kevertetjük 1 óráig, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk egész éjjel. A reakdóelegyet 3%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk és az extraktum pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk. A csapadékot összegyűjtjük és kis mennyiségű dimetilformamidban oldjuk. 1 ml 2-etilhexánsav-nátrium sójának 30%-os oldatát és 50 ml acetont adunk hozzá. A csapadékot elválasztjuk és jeges vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósav hozzáadásával 2-re állítjuk. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és 2%-os nátrium-hidroxid oldat: ban feloldjuk. Az oldatot pH = 6,5-re állítjuk, leszűrjük és liofilizáljuk és így D- és L-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l -piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidi n -6 - karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav nátrium-sóját kapjuk. A vegyületet a 14. példa szerinti termékkel azonosítottuk IV és NMR spektrumok összehasonlítása alapján. 11/16. példa 27. reakcióvázlat A 15. példában leírt módon D- és L-a-[5,8-dihidro-2-(4-acetil-l -piperazinil- 5-oxopirido[2,3]piri-mi di n - 6-k arboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav-nátrium-sót kapunk 6-amino-penám-3-karbonsavból és N-/D-a-[5,8-dihidro-2-(4-acetil-l-piperazinil)- 5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido] -p-hidroxifenilacetoxi/-szukcinimidből. III. rész Az 1. és 2. példa a találmány körébe nem tartozó vegyületek előállítását szemlélteti, azonban a vegyületek előállítása nem volt még leírva és ezen vegyületek segítségével értékeltük ki a találmány szerint előállított új vegyületek farmakológiai hatékonyságát. Ill/1. példa 28. reakcióvázlat 1,29 g 5,8-dihidro-2-pirrolidino-5-oxopirido-[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav és 0,73 ml trietilamin 25 ml hexametilfoszforamiddal és 5 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0,5 ml klórhangyasav-etilésztert adunk — 8— 10°C-on és az elegyet lóra hosszat kevertetjük 0—10°C-on és 2,10g D -a- amin o-p -hidroxibenzil-penám-3-karbonsav és 1,0 ml trietilamin, 20 ml hexametilfoszforamid és 10 ml diklórmetán elegyével készített oldatát adjuk az elegyhez és az elegyet 1 óráig kevertetjük. 40 ml diklórmetán és jeges víz hozzáadása után az elegyet pH = 2-re állítjuk 10%-os sósavval. A szerves réteget elválasztjuk és vízzel mossuk és telített nátrium-hidrogénkarbonáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósav hozzáadásával pH =1,5-re állítjuk és megszárítjuk, majd 1,6 g D-a-[5,8-dihidro-2-pirrolidino-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido] -p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsavat kapunk. IV (KBr): v C=0 1770 cm-* NMR (DMSO-d*, ő): 4,20 (1H, s ^CH-COO-), 5,78 (1H, d, J = 8Hz, 1. képletű csoport), 9,06 (1H, s, 3. képletű csoport), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
