175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
15 175893 16 amin 1000 ml száraz dimetilformamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten jól kevertetjük 1 óráig. 36,8 g klórhangyasav-izopropilésztert adunk a szuszpenzióhoz hűtés közben és az elegyet 5—7 °C-on tartjuk. 126 g D-a-amino-p-hidroxi-benzil- $ -penám-3-karbonsav és 46 ml trietilamin 350 ml száraz dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk az elegyhez. A kapott elegyet 5—7 °C-on kevertetjük, még 1,5 óráig és egész éjjel állni hagyjuk -10 °C-on. 10 Az oldhatatlan anyagot leszűijük és etilhexánsav-nátrium sójának 250 ml n-butanollal készített 30%-os oldatát és 3000 ml acetont adunk a szűrlethez. 15 A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk és jeges vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósav hozzáadásával 2-re állítjuk. A csapadékot vízzel mossuk és 380 ml dimetilformamidban oldjuk. Az oldatot 20 g aktív szénnel kezeljük, majd 20 2-etilhexánsav-nátrium-só 130 ml n-butanollal és 5000 ml acetonnal készített 30%-os oldatát adjuk hozzá egymás után. A kapott csapadékot elkülönítjük, acetonnal mossuk és jeges vízzel oldjuk. A vizes oldat pH-ját 25 10%-os sósavval 2-re állítjuk. A csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és 2%-os nátrium-hidroxid oldatban oldjuk és így a pH-t 6,5-re állítjuk. Az oldatot leszűijük, liofilizáljuk és így 78,7 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l- piperazinil)-5-oxopiri- 30 do[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzilpenám-3-karbonsav-nátrium sót kapunk. A vegyületet azl, példa termékével azonosítottuk IV és NMR spektrumok összevetésével. 35 II/6. példa 17. reakcióvázlat 40 Az 5. példával azonos módon 155 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-1 -piperazinil)- 5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsavat kapunk 152 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-karbonsavból 45 és 79 ml klórhangyasavizopropilészterből. A vegyületet az 1. példában leírt termékkel azonosítottuk az NMR és az IV spektmmok alapján. 50 II/7. példa II/8. példa 19. reakcióvázlat Az 5. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót -10°C-on hajtjuk végre. 15 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)- 5 -oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karboxamido ]-p-hidroxibenzü-penám-3-karbonsav-nátrium-só kapunk 30 g 5,8-dihidro-2-(4-fonnil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsavból és 19,5 g 2-etilhexanoil-kloridból. A vegyületet azonosítottuk az 1. példa termékével az IR és az NMR spektrumok összevetése útján. II/9. példa 20. reakcióvázlat 3.0 g 5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav és 1,66 ml trietilamin 50 ml száraz dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig. A reakcióelegyhez 1,14 ml klórhangyasavetilésztert adunk 5-10°C-on és az elegyet 1 óráig kevertetjük. 5.0 g D-a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav, 2,77 ml trietilamin és 2,0 g vízmentes magnézium-szulfát 60 ml száraz dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten és az oldhatatlan anyagot leszűijük. A szűrletet hozzáadjuk 5—10°C-on az előző szuszpenzióhoz és az elegyet még két óráig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot leszűijük és a szűrlethez 10 ml 2-etilhexánkarbonsav-nátrium-só 10 ml n-butanollal képezett 30%-os oldatát adjuk. Ezután 500 ml etilétert adunk hozzá. A kivált kristályokat elválasztjuk és 300 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk és 3,4 g D-a-[5,8 -dihidr0-2 -(4-formil- l-piperazinil)-5 - oxo-pirido [ 2,3 - d ]pirimidin-6-karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsavat kapunk. IV (KBr): v C=0 1770 cm-1 NMR (DMSO-d6 ’ ö): 8,10 (1H, s 2. képletű csoport), H 18. reakcióvázlat 55 Az 5. példában leírt eljárással azonos módon járunk el és így 29 g D-a-[5,8-dihidro-2-(4-formil-l-piperazinil>5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6- karboxamido]-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsav-nátrium- 50 -sót kapunk 30 g 5,8-dihidro- 2-(4-formil-l-piperazínil)-5-oxopirido[2,3-d Jpirimi din -6-karbonsavb ól és 13,7 g klórhangyasav szek.butilészteréből. A vegyületet az 1. példa termékével azonosítottuk az NMR és az IV spektmmok alapján. 65 4,19 (1H, s, >C-COO-), 5,77 (1H, d, J = 8Hz, 1. képletű csoport), 9,12 (1H, s, 3. képletű csoport). Analízis: a C29H30Ns08S • 3H20 képlet alapján: számított: C =49,43%, H=5,15%, N= 15,90%, S =4,55%, talált: C =49,64%, H =4,91%, N= 15,86%, S =4,72%. 8
