175893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3- karbonsav-származékok előállítására
29 175893 30 mii-származék, különösen D izomerje igen kiváló antibakteriális hatású. A találmány szerint előállított vegyületek továbbá igen biztonságosan adagolhatok, ahogy azt a fentiekben megmutattuk az LD50 értékek alapján és kiváló a terápiás indexük is. A biztonságosságot bizonyítják a kísérleti állatok parenterális folyamatos adagolás után mért hisztopatológiás és hematológiai vizsgálatai is. A találmány szerint előállított vegyületek a parenterális adagolás után több órával is magas plazma szintet mutatnak melegvérű állatoknál és hosszú idő után is megtartják magas vizelet szintjüket. A találmány szerint előállított vegyületek tehát az ismert antibakteriális szerekhez viszonyítva széles spektrumukkal, nagy antibakteriális hatásukkal, nagyfokú biztonságosságukkal és az adagolás után sokáig tartó magas vérszintjükkel és vizelet szintjükkel tűnnek ki. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek adagolásának legjobb módja a melegvérű állatoknál és az embernél is a parenterális módszer, sokkal előnyösebb, mint az orális adagolás. A parenterális adagolásnál előnyös, ha a penicillint nem-toxikus injekciós készítményeknek alkalmas folyadékban feloldjuk és intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán adjuk be. A penám-3-karbonsav-származékot fel is oldhatjuk vagy összekeverhetjük egy nem-toxikus folyadékkal vagy folyadékban vagy kenőcs bázisban és az oldatot vagy elegyet közvetlenül a seben alkalmazhatjuk. Alkalmazhatjuk kúp formájában is, ha összekeveijük vagy feloldjuk egy kúp masszában. Nem-toxikus folyadékok, például sterilizált ionmentes víz, fiziológiás sóoldat, glükóz oldat injekciós alkalmazásra, Ringer oldat és injekciós célra alkalmas aminosav oldat. Az új vegyületek más injekciókban is feloldhatók és ilyen formában is beadagolhatok parenterális úton. A találmány szerint előállított vegyidet dózisa a kezelendő beteg korától, testsúlyától és a beteg állapotától, az adagolás módjától, számától, stb. függ. A felnőtteknek szóló adag általában 0,1—10g/nap, előnyösen 0,2—4 g/nap. A farmakológiái tulajdonságok tükrében a találmány szerint előállított vegyületeket előnyösen parenterálisan (intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután adagoljuk gyógyászatiig elfogadható folyadékban feloldott formában. Szabadalmi igénypontok: 55 1. Eljárás az I általános képletű penám-3-karbonsav — ahol R acetilcsoport — vagy valamely nem-toxikus gyógyászatiig elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — vagy valamely sóját vagy karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát III képletű 6-a-amino-p-hidroxi-penám-3- 55-karbonsavval vagy valamely sójával vagy amino-csoporton védett származékával reagáltatjuk, vagy b) valamely V általános képletű vegyületet- ahol R jelentése a fenti — vagy valamely sóját 5 vagy karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát VI képletű 6-amino-penám-3-kaibonsavval vagy valamely sójával vagy amino-csoporton védett származékával reagáltatjuk, adott esetben a kapott terméket hidrolizáljuk vagy 0 kailitikusan hidrogenizáljuk, adott esetben a terméket nem-toxikus gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. június 30.) .5 2. Eljárás az I általános képletű penám-3-karbonsav - ahol R formdcsoport - vagy valamely nem-toxikus gyógyászatiig elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet 10 — ahol R jelentése a fenti — vagy valamely sóját vagy karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát III képletű 6-a-amino-p-hidroxi-penám-3- -karbonsawal vagy valamely sójával vagy amino-csoporton védett származékával reagáltatjuk, vagy :5 b) valamely V általános képletű vegyületet- ahol R jelentése a fenti,- vagy valamely sóját vagy karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát VI képletű 6-amino-penám-3-karbonsawal vagy valamely sójával vagy amino-csoporton védett 0 származékával reagáltatjuk, adott esetben a kapott terméket hidrolizáljuk vagy katalitikusán hidrogenolizáljuk, adott esetben a terméket nem-toxikus gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. 5 augusztus 12.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol R formdcsoport - III képletű vegyülettel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. 3 augusztus 12.) 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely V képletű vegyületet — ahol R formdcsoport,- 6-amino-penám-3-karbonsawal, sójával vagy származékával rea-1 gáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.) 5. A 3. és 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II és V képletű vegyület karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékaként savhalogenidet, I savanhidridet, aktív amidot vagy aktív észtert használunk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.) 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy 6-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsavként 6-D-a-amino-p-hidroxi; benzil-penám-3 -karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.) 7. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy D-a-[6,8-dihidro-2-- (4 - f o rmil-1 -piperazinil)-5 -oxopirido[ 2,3-d]pirimidin -1 -6-karbonsavat vagy valamely gyógyászatiig elfogadható sóját vagy reakcióképes származékát 6-D-a-amino-p-hidroxibenzil-penám-3-karbonsawal vagy valamely nem-toxikus gyógyászatiig elfogadható sójával vagy 1. igénypont szerinti származékával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 12.) 15
