175881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-1,2-benziotiazol-származékok előállítására
5 175881 6 dául az aceton, metiletilketon, vagy metil-izobutilketon, a ciklikus éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy a dioxán, a dialkilformamidok, például a dimetilformamid, valamint előnyös a 90 és 120 °C közötti hőmérséklet. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében végezzük. Megemlítjük, hogy II általános képletű kiindulási vegyületekként az epoxid és egy halogénhidrin keveréke is megfelelő, mivel a II általános képletű kiindulási vegyületek ipari előállításánál adott esetben keletkezhetnek ilyen keverékek. A B csoportnak az aminnal való nukleofil szubsztitúciójánál célszerű savmegkötőszerként bázist használni. Előnyös bázisok az alkálifémhidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -alkoholátok vagy egy tercier szerves amin, például a piridin vagy egy trialkilamin, például a trimetilamin vagy trietilamin. Az alkálifémvegyületek közül különösen előnyösek a nátrium- és kálium-vegyületek. A reakcióhoz a bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióhoz használt H2N—R általános képletű amint feleslegben, egyben savmegkötőszerként használni. A teljes átalakulás a reakcióhőmérséklettől függ és általában 2—15 óra alatt befejeződik. A reakciótermék ismert módon elkülöníthető, például a hígító- vagy oldószernek a reakciókeverékből való kiszűrésével vagy ledesztillálásával. A kapott vegyület ismert módon tisztítható, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatográfiásan. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok úgy, hogy a 4-hidroxi-l,2-benzizotiazolt - amely az ismert 4-metoxi-l,2-benzizotiazolból éterhasítással állítható elő — epihalogénhidrinnel vagy a,co-dihalogén-2-propanollal alkilezzük. Alkalmas epihalogénhidrin az epiklórhidrin, az epibrómhidrin és az epijódhirdin, különösen alkalmas a,cj-dihalogén-2-propanol az l,3-diklór-2-propanol és az l,3-dibróm-2-propanol. A II általános képletű kiindulási vegyületeknek 4-hidroxi-l,2-benzizotiazolból való előállítását célszerűen 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben és magasabb nyomáson végezzük. Célszerűen iners hígító- vagy oldószerben dolgozunk, például kevés szénatomos, alifás ketonban, így acetonban, metiletilketonban vagy metilizobutilketonban vagy kevés szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban vagy kevés szénatomos alkilacetátban, például metil-, etil- vagy propilacetátban vagy dialkilformamidban, például dimetilformamidban vagy dietilformamidban vagy dimetilszulfoxidbari vagy a feleslegben levő alkilezőszert használjuk hígító- vagy oldószerként. A reakciót előnyös bázisnak, mint savmegkötőszemek a jelenlétében végezni. Alkalmas bázisok az alkálifémkarbonátok, -hidrokarbonátok, -hidroxidok vagy -alkoholátok, különösen előnyösek a nátrium- és kálium-vegyületek, a bázisos oxidok, például az alumíniumoxid vagy a kalciumoxid, a szerves tercier bázisok, például a piridin, a piperidin vagy a kevés szénatomos trialkilaminok, például a trimetilvagy trietil-amin. A -reakcióban résztvevő alkilezőszeriiez viszonyítva a bázisok katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve kis feleslegben lehetnek. A 4-hidroxi-l,2-benzizotiazolt epibrómhidrinnel vagy l,2-dibróm-propanol-2-vel, előnyösen kevés szénatomos, alifás ketonban, különösen acetonban vagy me til-izobu tilketonban, az alkilezőszer menynyiségére vonatkoztatva legalább egy mól-egyenértéksülynak megfelelő bázis jelenlétében, különösen káliumkarbonát jelenlétében, 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A Liebigs Annalen der Chemie 1976. folyóiratban a 221-224. oldalon, a fenol és az 1,3-diklór-2- -propanol reakciójára ismertetett eljárással analóg módon, a 4-hidroxi-l,2-benzizotiazolt egyenértéksúlynyi mennyiségű l,3-diklór-2-propanollal, nátriumhidroxid vizes oldatában, 50 °C hőmérsékleten is reagáltathatjuk. Megemlítjük továbbá, hogy a II általános képletű kiindulási vegyületek egyszerű sav-bázis reakció alapján is egymásba átalakíthatok. így az l-( 1,2- -benzizotiazol-4-il-oxi)-2,3-epoxi-propán megfelelő hidrogénhalogeniddel l-(l,2-benzizotiazol-4-il-oxi)-3- -halogén-izopropán-2-ollá alakítható át, a reakcióhoz az ismert oldószereken kívül hígító- vagy oldószerként előnyösen alifás vagy ciklusos étereket lehet használni, például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt vagy kevés szénatomos alkoholt, például metanolt, etanolt vagy propanolt. Másrészt az 1 - ( 1,2- be nzizotiazol-4-il-oxi)-3-halogén-izopropán-2- -ol-vegyületek, különösen az l-(l,2-benzizotiazol-4- -il-oxi)-3-klór-izopropán-2-ol és az l-(l,2-benzizotiazol4-il-oxi-3)-3-bróm-izopropán-2-d bázissal, például alkálifémhidroxiddal, -karbonáttal, -hidrogénkarbonáttal, -alkoholáttal vagy -hidriddel, vagy egy szerves aminnal, például piridinnel, piperidinnel vagy egy tercier alifás aminnal, például trimetilaminnal vagy trietilaminnal, l-(l,2-benzizotiazol-4- -il-oxi)-2,3-epoxipropánná alakíthatók át. A reakciók szobahőmérsékleten végezhetők vagy melegítéssel gyorsíthatok és befejezhetők, például a reakciókeverékek 60 és 120 °C közötti hőmérsékletre való melegítésével. A reakció elvégezhető légköri nyomáson vagy zárt edényben növelt nyomáson és adott esetben egyidejű melegítéssel. A reakcióhoz szükséges kiindulási anyagok előzőleg elválaszthatók vagy a reakciókeverékben keletkeznek és minden további elválasztás és tisztítás nélkül közvetlenül feldolgozhatok. b) Egy másik eljárásváltozat szerint az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 4-hídroxi-l,2-benzizotiazoIt egy III vagy IV általános képletű vegyülettel alkilezzük - ebben a képletben B és R a fent megadott jelentésűek -, a reakciót célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten, ismert módon végezzük, és a kapott vegyületeket adott esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakítjuk át. A reakció lejátszódhat például a 451 115 számú svájci szabadalmi leírásban vagy a 2 007 751 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett körülmények között. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
