175881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-1,2-benziotiazol-származékok előállítására
7 175881 8 A 4-hidroxi-l,2-benzizotiazol alkilezését egy III általános képletű vegyülettel előnyösen savmegkötőszer, például alkálifémhidroxid-, -karbonát-, -hidrogénkaxbonát vagy alkoholát vagy tercier szerves amin, előnyösen piridin vagy tercier alifás amin, például trimetilamin vagy trietilamin jelenlétében végezzük. Az alkálifémvegyületek közül előnyösek a nátrium- és kálium-vegyületek. A bázist célszerűen sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Például a hidroxi-benzizotiazdt is alkalmazhatjuk alkálisó, előnyösen nátriumvagy káliumsó formájában. Az alkilezést célszerűen ineis hígító- vagy oldószerben, például egy kevés szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban vagy egy kevés szénatomos alifás ketonban, például acetonban, metiletilketonban vagy metilizobutilketonban vagy egy ciklikus éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy egy dialkilformamidban, például dimetilformamidban vagy dietilformamidban végezzük. A reakciót célszerű 40 és 120 °C, előnyösen 80 és 100 °C közötti hőmérsékletre való melegítéssel gyorsítani vagy befejezni. Az oldószerek közül a kevés szénatomos ketonok, ciklikus éterek, dialkil formami dók és a dimetilszulfoxid előnyösek. A felsorolt oldószerek elegyei, például a dioxán és víz elegye is használhatók. A III és IV általános képletű vegyületek ismertek vagy a2 irodalomban ismertetett eljárások szerint előállíthatok, például a Tetrahedron (1967), 2123—2136. oldal és az 1 269 776 számú nagy - -britanniai szabadalmi leírás szerint A III általános képletű kiindulási vegyületek só formájában, különösen a hidroldorid-só formájában használhatók. c) Egy harmadik eljárás változat szerint a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket egy V általános képletű vegyület vagy savaddíciós sói hidrogenolízisével állíthatjuk elő - ebben a kísérletben R jelentése a fentiekkel megegyező a telítetlen csoportok kivételével és R’ hidrogenolízissel leválasztható csoportot jelent -, R’ ilyenkor célszerűen egy a-arilalkil-csoportot jelent, különösen előnyös a benzilcsoport. A hidrogenolízis katalitikus hidrogénezésként végezhető, például átmenetifém-katalizátor jelenlétében, előnyösen palládium-szén katalizátor alkalmazásával, ineis hígító- vagy oldószerben, például etanolban vagy víz és etanol elegyében, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson vagy legfeljebb 200 bar-ig növelt nyomáson, különösen előnyösen légköri nyomáson. Katalizátorként egy jelenlevő sav, például a sósav, oxálsav vagy maleinsav a hidrogenolízist gyorsíthatja, ha a reakcióhoz egy V általános képletű amint, nem pedig az amin sóját használjuk. A hidrogendízishez szükséges kiindulási vegyületek a fent ismertetett eljárással állíthatók elő. A reakcióhoz HNRR’ általános képletű aminokat - ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező, és különösen előnyös, ha R’ benzilcsoportot jelent - használunk. d) Egy negyedik eljárásváltozat szerint az I általános képletű vegyületek - ha R hidrogénatomtól és telítetlen csoporttól eltérő - úgy állíthatók elő hogy a VII képletű ■ 4-(2-hidroxi-3-amino-propoxi) 1,2-benzizotiazolt vagy savaddíciós sóját egy VIII általános képletű karbonilvegyülettel — ebben a képletben X és Y hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkilcsoportot, amelyben (X + Y) szubsztituensek szénatomjainak összege legfeljebb 7, és az alkilcsoportok az R-re fent megadott módon lehetnek szubsztituálva, vagy a gyűrűben 3-8 szénatomos cikioalkilcsoportot jelentenek, vagy X és Y az összekötő szénatommal együtt 5-8 szénatomos bicikloalkilcsoportot alkot, és adott esetben a cikloalkilgyűiűk kevés szénatomos alkilcsoportokkal lehetnek szubsztituálva - reduktív aminoalkilezés körülményei között, ismert módon reagáltatunk. A reduktív aminoalkilezést hidrogénnel, a katalitikus hidrogénezésnél szokásos reakciókörülmények között végezzük. Alkalmas hidrogénező katalizátorok az átmeneti fémek, például palládium, platina vagy nikkel, előnyösen a palládium-szén, ineis hígító- vagy oldószerben például vízben és/vagy 1-4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etandban vagy propanolban és/vagy az ákilezőszerként használt karbonil vegyület feleslegében. A reakció végbemehet légköri nyomáson vagy legfeljebb 150 bar-ig növelt nyomáson, előnyösen 50 és 100 bar közötti nyomáson, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például 40 és 120 °C közötti hőmérsékletre való melegítéssel. Megjegyezzük, hogy a VII képletű aminból és a karbonilvegyületből először keletkező Schiff-bázis alkálifémbórhidriddel, különösen nátriumbórhidriddel is redukálható. A reduktív aminoalkilezésnél a VIII általános képletű karbonilvegyület R-csoporttá alakul át, és olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben a nitrogénatomhoz képest a-helyzetű szénatomnak legalább egy hidrogénatomja van. A reduktív aminoalkilezéshez előnyösen használható keton például az aceton, metoxiaceton, metiletilketon vagy a metilpropilketon. A VII képletű 4-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-l,2- -benzizotiazolt célszerűen a fent megadott módszer szerint egy II általános képletű vegyületből ammóniával állítjuk elő. Előnyös az l-(l,2-benzizotiazol-4-il-oxi)-2,3-epoxi-propánt ammónia vizes vagy alkoholos oldatában, előnyösen etanolos vagy izopropanolos oldatában, ammóniagázzal reagáltatni. A találmány szerinti I általános képletű vegyületekben az alifás oldallánc 2-es szénatomján királis központ van, és a vegyületek racemátok, amelyek ismert módon, például úgy, hogy optikailag aktív savakkal, így például dibenzoilborkősawal, kámfor-10-szulfonsawal, ditoluilborkősawal vagy 3-bróm-kámforszulfonsawal diasztereomer sókat állítunk elő, optikailag aktív antipódokká szétválaszthatók. A találmány szerint előállított vegyületek kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sókká alakíthatók át. Fiziológiailag elviselhető szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, foszfoisav vagy kénsav, szerves savak például az oxalsav, maleinsav, fúrnársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy ben/oesav, to-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
