175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
17 175875 18 4-{n-Oktadecil-amino)-benzoesav 33 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 67 g 1-bróm-oktadekán, 27,6 g kálium-karbonát és 400 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 18 óra hosszat melegítjük 130—155 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük a kapott szilárd terméket vízzel mossuk, majd 100 ml etanolban szuszpendáljuk. Szűrés és szárítás után 38 g fehér kristályos terméket kapunk. A fenti módon kapott termékhez 56 g kálium-hidroxidot adunk és 1000 ml 1 :1 arányú etanol-víz elegyben 7 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásává. Még forrón hozzáadunk 100 ml tömény sósavat lassú ütemben, majd 200 ml vízzel hígítjuk az elegyet, lehűtjük és a levált terméket szűréssel elkülönítjük. 40 g fehér kristályos terméket kapunk, ezt előbb benzolból, majd etanolból átkristályosítjuk. így végül is 22,6 g tiszta 4-(n-oktadecil-amino)-benzoesavat kapunk, amely 103—106 °C-on történő kezdeti megolvadás után 123—126 °C-on olvad meg teljesen. 16. példa 17. példa 4-(n-Nonadecil-amino)-benzoesav-etilészter 40,4 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 85,2 g 1- bróm-nonadekán, 33,8 g kálium-karbonát és 400 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamid elegyét nitrogén-légkörben 24 óra hosszat melegítjük 130 °C hőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a kapott szilárd terméket hideg abszolút etanollá, majd vízzel mossuk. Szárítás után a terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 791 g 4-(n-ncnadecil-amino)-benzoesav-etilésztert kapunk fehér kristályos termék áakjában. 18. példa 4-(n-Nonadecil-amino)-benzoesav 79,1 g 4-(n-nonadecil-amino)-benzoesav-etilészter és 103 g kálium-hidroxid elegyét 1200 ml vizes 50%-os etanolban 6 óra hosszat forrájuk visszafolyató hűtő ákámazásává. A még forró reakcióelegyhez 170 ml sósavat adunk, majd 300 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük és szűrjük. A kapott szilárd terméket benzol és etanol 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Dy módon 67,4 g 4-(n-nonadecil-amino)-benzoesavat kapunk 104-106 °C-on, majd 120-124 °C -on olvadó fehér kristályos termék áakjában. 19. példa 4-{(l-metil-undecil)-amino]-benzoesav-etilészter 49,6 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 74,9 g 2- bróm-dodekán, 41,5 g kálium-karbonát és 550 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 24 óra hosszat melegítjük 130 C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután kis térfogatra bepároljuk, az oldószer túlnyomó részének nagy vákuumban történő ledesztillálása útján. A maradékhoz vizet és etanolt adunk, majd lehűtjük, a levât szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Abszolút etanolból történő átkristályosítás után a kapott terméket kloroformos oldatban szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartámazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így termékként 15,0 g 4-[(l-metil-undecil)-amino]-benzoesav-etilésztert kapunk. 20. példa 4-[( 1 -Metil-undecil)-amino]-benzoesav 15,0 g 4-[(l-metil-undecil)-amino]-benzoesav-etilészter és 25,2 g káium-hidroxid elegyét 175 ml vizes 50%-os etanolban 6 óra hosszat forrájuk viszszafolyató hűtő ákámazásává. A forró reakcióelegyhez 37 ml tömény sósavat adunk, majd lehűtjük a reakcióelegyet és a levât szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. A leszűrt és megszárított terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk, ily módon 7,70 g 4-[(l-metil-undecil)-amino]-benzoesavat kapunk, amely 76,5—78,5 °C-on olvad. 21. példa 3-(n-Hexadecil-amino)-benzoesav-etilészter 24,8 g 3-amino-benzoesav-etilészter, 45,8 ml 1-bróm-hexadekán, 20,7 g kálium-karbonát és 250 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 24 óra hosszat melegítjük 125—135 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a levált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 49,7 g 3-(n-hexadecil-amino)-benzoesav-etilésztert kapunk. 22. példa 3- (n-Hexadecil-amino)-benzoesav 49,7 g 3-(n-hexadecil-amino)-benzoesav-etilészter és 71,3 g kálium-hidroxid elegyét 700 ml 1 :1 arányú víz-etanol elegyben 6 óra hosszat forrájuk visszafolyató hűtő ákalmazásával. A még forró reakcióelegyhez tömény sósavat adunk, majd 500 ml vízzel hígítjuk és lehűtjük. A levât terméket szűréssel elkülönítjük, megszárítjuk, majd etanol és benzol 3 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 28,4 g 3-(n-hexadecil-amino)-benzoesavat kapunk, 107,5-109,5 °C-on olvadó fehér kristályos termék áakjában. 23. példa 4- (n-Hexadecil-amino)-benzoesav-dimetilaminoetilészter-hidroklorid 90 ml tionil-kloridot 0 °C hőmérsékletre hűtünk, majd részletekben hozzáadunk 21,7 g (0,060 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
