175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
19 175875 20 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesavat. A kapott'viszkózus masszához 100 ml toluolt adunk, az elegyet éjjelen át (16,5 óra hosszat) keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 50 ml toluolt adunk és az elegyből az oldó- 5 szert ismét elpárologtatjuk vákuumban. A visszamaradó olajszerű terméken keresztül nitrogén-gázáramot buborékoltatunk, majd 100 ml toluolt adunk hozzá és a kapott oldatot lehűtjük. A lehűtött oldathoz 6 , 2 4 g io (0,070 mól)2-dimetilamino-etanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük, majd éterrrel hígítjuk és további 1 óra hosszat keverjük. Ezután lehűtjük, a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel, majd vízzel mossuk 15 és megszárítjuk. 7,0 g barnás színű kristályos terméket kapunk, ezt etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 5,2 g 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesav-dimetilaminoetilészter-hidrokloridot kapunk, előzetes zsugorodás után 162—165 °C-on olvadó bar- 20 nás kristályos termék alakjában. 24. példa 4-(n-Oktil-amino)-benzoesav-etilészter 25 hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, azután etanolból átkristályosítjuk Ily módon 2,1 g 4-(n-oktil-amino>benzoesavat kapunk, 117-118 °C-on olvadó fehér kristályos termék alakjában. 26. példa 4-(n-Hexil-amino)-benzoesav 4,98 g 4-(n-hexil-amino)-benzoesav-etilészter és 11,2 g kálium-hidroxid elegyét 50 ml 1:1 arányú etanol-víz elegyben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A még forró reakcióelegyhe. 16,6 ml tömény sósavat adunk, azután az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, lehűtjük, a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, és vízzel mossuk. Az így kapott nyers terméket etanol és víz 3 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 3,85 g 4-(n-hexil-amino)-benzoesavat kapunk, amely 121,5—123,5 °C-on bekövetkező kezdeti olvadás után 127—128 °C-on olvad meg teljesen. 3 3 g (0,20 mól) 4-amíno-benzoesav-etilészter, 44 ml 1-bróm-oktán és 0,50 g rézpor elegyét 19 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. Ezután a reakcióele- 30 gyet lehűtjük, etanollal hígítjuk, szüljük, a kapott szilárd terméket hideg etanollal, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Barnás színű kristályos anyagot kapunk. A fenti eljárás során kapott szűrletet 10 n káli- 35 um-hidroxid oldattal semlegesítjük, lehűtjük, a levált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd etanollal mossuk és megszárítjuk. így egy második kristálygenerációt kapunk a fenti barnás színű termékből. 40 A kapott két kristálygenerációt egyesítjük, így összesen 16 g terméket kapunk. A fentiek során kapott anyalúgokat egyesítjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönít- 45 jük, vízzel, majd n sósavoldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etanollal hígítjuk, lehűtjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. így további 3,7 g ter- 50 méket kapunk. Az összes fenti módon kapott termék mennyisége 19,7 g, ezt etanolból átkristályosítjuk. így 15,1 g fehér kristályos termék alakjában kapjuk a 4-(n-oktil-amino)-benzoesav-etilésztert, amely 55 79—80 °C-on olvad. 25. példa 4-(n-Oktil-amino)-benzoesav 60 3,0 g 4-(n-oktil-amino)-benzoesav-etilészter és 3 g kálium-hidroxid elegyét 50 ml 9:1 arányú etanol-víz elegyben 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató 65 27. példa 4-(n-Hexil-amino)-benzoesav-etilészter 54,5 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 54,4g 1-bróm-hexán és 45,6 g kálium-karbonát elegyét 660 ml hexametil-foszforsav-amidban keverés közben 24 óra hosszat melegítjük 120 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 60 ml vízzel hígítjuk, majd további hűtés után leszűrjük. A szűrlethez további 140 ml vizet adunk, ismét lehűtjük és szűrjük. A fenti módon kapott szilárd terméket egyesítjük, vízzel, majd hideg etanollal, végül ismét vízzel mossuk. 44 g halványsárga kristályos terméket kapunk. E termék egy mintáját 95 :5 arányú etanol-benzol-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 4-(n-hexil-amino)-benzoesav-etilészter 91—94 °C-on olvad. 28. példa 4-Hexadecil-amino-benzoesav előállítása (A) reakció-vázlat 22,5 mg 57%-os nátrium-hidridet hexánnal kétszer mosunk, majd 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és ehhez a szuszpenzióhoz nitrogén-légkörben 200 mg 4-hexadekanoil-amino-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 2 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot adunk hozzá. Ezután a szuszpenziót 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A ka10
