175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
11 175875 12-klór-fenoxi)-2-metil-píopionsav-etilészter (klofibrát) hasonló hatása, ezeket a találmány szerint előállított új hipolipidémiás hatóanyagokat embereknek illetőleg emlős állatoknak a testsúlyra számítva 0,5 mg/kg és 40 mg/kg napi adagokban lehet általában alkalmazni. Optimális eredmények elérése érdekében előnyösen körülbelül 2 mg/kg és 29 mg/kg közötti napi adagokat alkalmazunk. így körülbelül 70 kg súlyú emberek esetében az előnyös napi adagolás körülbelül 35 mg és 2,8 g között, még előnyösebben körülbelül 140 mg és 2,0 g között lehet. A találmány szerinti hatóanyagokat általában orális úton alkalmazzuk, farmakológiai szempontból közömbös hígítószerekkel vagy asszimilálható (emészhető) vivőanyaggal készített készítmények alakjában. Alkalmazhatjuk továbbá ezeket a hatóanyagokat kemény vagy lágy zselatin-kapszulákba töltött vagy tablettákká sajtolt alakban, vagy pedig közvetlenül a kezelendő személy vagy állat táplálékába kevert alakban is. Az orális beadásra szolgáló készítményeket a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal készíthetjük el, tabletta, drazsé, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, rágógumi vagy más szokásos készítmény alakjában. Az ilyen fajta készítmények a hatóanyagot legalább 0,1% mennyiségi arányban tartalmazhatják. A készítmények hatóanyagtartalma egyébként általában körülbelül 5 súlyszázalék és 75 súlyszázalék között lehet adagolási egységenként. Célszerűen olyan hatóanyagmennyiségeket alkalmazunk, hogy a kívánt hatás egy adagolási egység beadásával elérhető legyen. Különösen előnyösek az olyan, orális beadás céljaira szolgáló készítmények, amelyek adagolási egységenként 10—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában elkészített gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül kötőanyagot, mint tragantgyantát, akácia-gyantát, kukoricakeményítőt vagy zselatin, továbbá töltőanyagot, mint dikalcium-foszfátot, a tabletta szétesését elősegítő adalékot, mint kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, algjnsavat vagy hasonlókat, simítószert, mint magnézium-sztearátot, édesítőszert, mint répacukrot, tejcukrot vagy szacharint, illatosítószert, mint mentol-olajat vagy hasonlókat is tartalmazhatnak. Kapszula alakjában előállított adagolási egységek folyékony vivőanyagot, például zsíros olajokat is tartalmazhatnak. Az említetteken kívül egyéb gyógyszerészeti segédanyagok, például bevonószerek vagy az adagolási egység fizikai alakját befolyásoló egyéb adalékok is alkalmazhatók, így például a tabletták, drazsék vagy kapszulák bevonására sellak, cukor vagy ezek kombinációi alkalmazhatók. A szirupok és elixírek a hatóanyag és a vivőanyag mellett édesítőszert, például cukrot, tartósítószereket, például metil- vagy propil-parabént (0,0-dimetil-0-p-nitrofenil-tiofoszfát illetőleg p-hidroxi-benzoesav-propilészter), színezőanyagot és aroma-anyagot, mint narancs- vagy cseresznye-aromát is tartalmazhatnak. Mindezekben a készítményekben természetesen csupán a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfeleő minőségű tiszta és nem-toxikus anyagokat használhatunk fel. A találmány szerinti hatóanyagokkal előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyagot késleltetetten felszabadító alakban is elkészíthetők. Ezek az önmagukban ismert módszerekkel előállított retard-készítmények a hatóanyagot a fentebb megadottnál nagyobb mennyiségekben tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen semmilyen szempontból a példákban ismertetett konkrét kiviteli alakokra korlátozva. 1. példa 4-(n-Dodecil-amino)-benzoesav 10,4 g kálium-hidroxidot 200 ml vizes 90%-os etanolbart oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 25,4 g 4-amino-benzoesav 200 ml vizes 90%-os etanollal készített oldatához. A kapott oldathoz 44,3 ml 1-bróm-dodekánt és 25,5 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 25 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 44 ml 1-bróm-dodekánt adunk az elegyhez és további 30 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez azután 31,2 g kálium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk és 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután 160 ml tömény sósavat és 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és lehűtjük, ennek hatására kiválik a nyers 4-(n-dodecil-amino)-benzoesav, ezt szűréssel elkülönítjük, kloroformban szuszpendáljuk, majd a kapott fehér színű szilárd terméket 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Dy módon 2,95 g 4-(n-dodecil-amino)-benzoesavat kapunk fehér kristályos termék alakjában, amely először 111,5—113 °C-on olvad meg, majd átmeneti megszilárdulás után 125 °C-on újból megolvad. A fenti eljárás során a nyers termék kloroformban történő szuszpendálása és a szuszpenzió leszűrése útján kapott kloroformos szűrletet szárazra pároljuk és a maradékként kapott szilárd anyagot pentánnal mossuk. A pentánban nem oldódó anyagot vizes 95%-os etanolból átkristályosítjuk, ily módon további 3,10 g 4-(n-dodecil-amino)-benzoesavat kapunk fehér pelyhes termék alakjában, amely a fentivel egyező olvadáspontot mutat. A pentános szűrletet is szárazra pároljuk és a kapott szilárd maradékot benzolból átkristályosítjuk. így még további 9,40 g 4-(n-dodecil-amino)-benzoesavat kapunk, ugyancsak a fentivel egyező olvadásponttal. 2. példa 4-{n-T ri decil-amino)-benzoesav-etilészter 47,0 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 72,8ml 1-bróm-tridekán és 39,3 g kálium-karbonát elegyét 500 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamidban 24 óra hosszat 130 °C hőmérsékleten melegítjük nitrogén-légkörben. A reakcióelegyet azután lehűtjük, a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, hideg abszolút alkohollal egyszer, majd vízzel ugyancsak egyszer mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
