175836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2,3-,4-5- tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
9 175836 10 70 °C-on 2 órán át, majd a reakcióelegyet 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, —5 °C-ra lehűtjük és 3 perc leforgása alatt hozzáadjuk 23,5g (0,115 mól) trimetil-szulfónium-jodid 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. 1 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez közepes sebességgel 11,5 g (0,0926 mól) o-tolualdehidet adunk, miközben hőmérsékletét 0 °C és — 5 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on 5 percen át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 500 ml jéghideg vízzel hígítjuk és háromszor dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikoris olajat kapunk. Ezt azután csökkentett nyomáson (közel 0,25—0,5 mmHg) desztillálva 35—38 °C-on forró színtelen folyadékként 10,25 g (83%) mennyiségben 2-metil-sztirol-oxidot kapunk. Argongáz-atmoszférában 100°C-on 13,6 g (0,0753 mól) homoveratrilamin és 10,1 g (0,0753 mól) 2-metil-sztirol-oxid keverékét 16 órán át keverjük, majd benzol és hexán elegyével hígítjuk és jeges fürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 8,6 g (36%) menynyiségben a 91—94 °C olvadáspontú 2-metil-alfa-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-amino-metil]-benzilalkoholt kapjuk. E vegyületből 8,5 g-ot (0,0269 mól) argongáz-atmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával 58 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatban forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük, végül pedig etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 6,7 g (69%) mennyiségben a 232—233 °C olvadáspontú l-(2-metil-fenil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid-félhidrátot kapjuk. E vegyületből 5 g-ot az 1. példában ismertetett módon 1,4-benzokinonnal oxidálunk, amikoris l-(2-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7,8-diont kapunk. Ebből az utóbbi vegyületből 2 g-ot metanolban metil-merkaptánnal reagáltatunk, amikor 165 °C olvadáspontú 6-metiltio-7,8-dihidroxi-l-(2-metil-fenil)-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. A fentiekben ismertetett módon eljárva és 4-metoxi-sztirol-oxidból kiindulva a megfelelő 7,8-dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-származékot (hidrobromidsójának olvadáspontja 285 °C), majd a megfelelő 7,8-diont és végül 6-metiltio-7,8-dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk 245—262 °C olvadáspontú hidrobromidsó formájában. A fentiekben ismertetett módon eljárva és 4-klór-sztirol-oxidból kiindulva a megfelelő 7,8-dihidroxi-származékot (olvadáspontja 156—164 °C), majd a megfelelő 7,8-diont és végül 240 °C olvadáspontú 6- -metiltio-7,8-dihidroxi-l-(4-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. 4. példa A3.példában ismertetett módon eljárva és a megfelelő 3-metil-7,8-dihidroxi-származékból kiindulva 3-metil-6- -metiItio-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepin állítható elő. Hidrobromidsójának olvadáspontja 217—220,5 °C. 5. példa 5 g 7,8-dihidroxi-6-metiltio-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot feloldunk trifluorecetsavban, majd sztöchiometrikus mennyiségben vett acetil -kloriddal reagáltatjuk hűtés közben. A reakcióelegyet ezután nátrium-klorid-oldattal kvencseljük, majd etil-acetáttal extraháljuk, amikoris bepárlás után az előállítani kívánt 7,8-diacetoxi-származékot kapjuk. Hidrobromidjának olvadáspontja 219—220 °C. 6. példa Kemény zselatin kapszula előállítása Komponens Kapszulánkénti mennyiség mg-ban 6-metiltio-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 125 (szabad bázisra -lH-3-benzazepin vonatkoztatva) (savaddíciós só formájában) magnézium-sztearát 2 laktóz 200 A fenti komponenseket alaposan összekeverjük, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az ilyen kapszulákat orálisan adhatjuk be napi 1—5 alkalommal dopaminergikus vagy Parkinson-kór elleni hatás biztosítása céljából. 7. példa Komponens Tablettánkénti mennyiség mg-ban 9-metiltio-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- 200 (szabad bázisra -3-benzazepin vonatkoztatva) (savaddíciós só formájában) kukoricakeményítő 30 polivinil-pirrolidon 12 kukoricakeményítő 16 magnézium-sztearát 3 Az első két komponenst alaposan összekeverjük, majd granuláljuk, a kapott granulákat pedig szárítás után a további két komponenssel összekeverjük és tablettákká sajtoljuk. Az így gyártott kapszulákat vagy tablettákat tehát orálisan adjuk be állatnak vagy embernek a központi dopamin-receptorok stimulálására, például Parkinsonkór elleni kezelés céljából a korábban említett dózishatárok közötti mennyiségekben. Természetesen a többi I általános képletű vegyület is hasonló módon gyógyászati készítménnyé alakítható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-IH-3-benzazepin-származékok — ahol R és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoport, azzal a megkötéssel, hogy R és Rj közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
