175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
19 175793 20 b) szakaszában leírt módon dolgozzuk fel tovább; ily módon 0,25 g poralakú 9-acetiI-4"-izobutiriI-3"-propionil-SF-837-M, vegyületet kapunk, amely 140—145 °C- on olvad; tömegspektrometriával meghatározott molekulasúlya 925. 6. példa 1,0 g 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet 50 ml piridinben oldunk és 10 ml izovaleriánsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 48 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Az így kapott acilezési reakcióelegy főként 9,2'-diacetil-4'-izovaleril-3"’-propionil-SF-837-M1 vegyületet és kisebb mennyiségű 9,2'-diacetil-18,4''-diizovaleril-3"-propionil-SF-837-Mj vegyületet tartalmaz; ezt a reakcióelegyet a továbbiakban a 4. példa a) és b) szakaszában leírt módon dolgozzuk fel. így termékként poralakú 9-acetil-4'-izovaleril-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet kapunk, amely az alábbi jellemző tulajdonságokat mutatja: Olvadáspont: 135—140 °C Molekulasúly (tömegspektrometriával) : 939 NMR-színkép (deuterokloroformban): 9,67 (—CHO csoport) 7. példa a) 100 g SF-837 vegyületet 600 ml piridin és 300 ml ecetsav elegyében oldunk és a kapott oldatot 23 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten az SF-837 vegyület acetilezése céljából. A kapott reakcióelegyet beleöntjük 2,5 liter jeges vízbe, majd a vizes elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és ezt követően 1 liter benzollal extraháljuk. A benzolos fázist elkülönítjük, 10%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül pedig vízzel mossuk, azután vízmentes nátrium-karbonáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 120 g szirupszerű maradékot kapunk, amely főként 9,2',4''-triacetil-3',-propionil-SF-837-M, vegyületet és kisebb mennyiségben 9,18,2',4"-tetraacetiI-3''-propionil-SF-837-M, vegyületet tartalmaz. b) Az a) szakaszban leírt módon kapott maradékot 500 ml vizes 80%-os metanolban oldjuk és az oldatot 60 °C hőmérsékleten 7 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatból 41 g kristályos 9,4"-diacetil-3'-propionil-SF-837- -M, vegyület válik ki, amely bomlás közben 228—230 °C-on olvad. c) A fenti kristályos termék elkülönítése után visszamaradt anyalúgot betöményítjük és 300 ml vizes 80%-os etanolt, valamint 20 ml trietil-amint keverünk hozzá. Az elegyet 65 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat melegítjük a részleges hidrolízis lefolytatása céljából. Az így kapott reakcióelegyet hidegen állni hagyjuk, amikoris további 39 g kristályos 9,4''-diacetil-3"-propionil-SF-837-M, vegyületet kapunk, amely ugyancsak 228—230 °C-on olvad bomlás közben. 8. példa a) 18,6 g izovaleriánsavat feloldunk 9,2 g nátrium-hidroxid 100 ml metanollal készített oldatában, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk és a szilárd maradékot benzolban oldjuk. A benzolos oldatot ismét szárazra pároljuk, a maradékhoz hűtés közben 22 g izovaleril-kloridot adunk, majd egy órai állás után 12 g 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet adunk hozzá és ezt az elegyet 5,6 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Az így kapott acilezési reakcióelegy főként 9,2'-diacetil-4"-izovaleril-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet és kisebb mennyiségű 9,2',18-triacetil-4"-izovaleril-3’-propionil-SF-837-Mj vegyületet tartalmaz; ezt az elegyet nagymennyiségű jeges vízbe öntjük, majd ezt a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása útján semlegesítjük és 250 ml benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk és betöményítjük. A maradékként kapott tömény oldatot egy szilikagéllel töltött, 4x28 cm méretű kromatográfiai oszlopra visszük és 20: 1 arányú benzol-aceton eleggyel eluálunk. Az eluátumot 8 ml-es frakciókban fogjuk fel, a 43—53. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. Maradékként 3,6 g terméket kapunk, amely főként 9,2'-diacetil-4'’-izovaleril-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet tartalmaz. b) A fenti módon kapott 3,5 g 9,2'-diacetil-4''-izovaleril-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet 100 ml vizes acetonban (aceton és víz 7 : 3 térfogatarányú elegyében) oldjuk, a kapott oldatot éjjelen át 50 °C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Az így kapott hidrolízis-reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; maradékként 3,0 g poralakú 9-acetil-3"-propionil-4'-izovaleril-SF-837-M, vegyületet kapunk, amely 135—140 °C- on olvad. 9. példa a) 5 g 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet 100 ml piridin és 40 ml propionsavanhidrid elegyében 16 óra hosszat melegítünk 100 °C hőmérsékleten. A fekete színű oldat alakjában kapott reakcióelegyet nagymennyiségű jeges vízbe öntjük, a vizes fázis pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8,0-ra’állítjuk és az elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot kevés benzolban oldjuk és a benzolos oldatot 4x20 cm méretű szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Benzol és aceton 10: 1 arányú elegyével eluálunk; az eluátumot 8 ml-es frakciókban fogjuk fel, a 35.—44. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 1,1 g 9,2'-diacetil-18,3"-dipropionil-SF-837 vegyületet kapunk, amely az alábbi jellemző tulajdonságokat mutatja: olvadáspont: 95—101 °C molekulasúly (tömegspektrometriai úton): 1,009 NMR abszorpció (deuterokloro- —CHO csoportot formban): mutató jel nincs antibakteriális aktivitás : lényegtelen. A 47.—58. frakciókat szintén egyesítjük az eluátumból és bepároljuk; maradékként 1,0 g 9,2'-diacetil-3'-propioniI-SF-837 vegyületet kapunk, amelynek jellemző tulajdonságai : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
