175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
21 175793 22 olvadáspont : molekulasúly (tömegspektrometriai úton): NMR abszorpció (deuterokloroformban): antibakteriális aktivitás: 106—108 °C 953 —CHO csoportot mutató jel: 9,67 kisebb mint a 9-acetil-3"-propionil-SF-837 vegyületé. b) 0,5 g 9,2'-diacetil-3'-propionil-SF-837 vegyületet 100 ml vizes 90%-os metanolban (metanol és viz 9: 1 arányú elegyében) oldunk és az oldatot szelektív hidrolízis lefolytatása céljából 8 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet nagymennyiségű vízzel elegyítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk és bepároljuk szárazra; maradékként 0,35 g 9-acetil-3',4'-dipropionil-SF-837-M( (vagyis 9-acetil-3"-propionil-SF -837) vegyületet kapunk, amely az alábbi jellemző tulajdonságokat mutatja: olvadáspont : 222—224 °C molekulasúly (tömegspektrometriai úton): 911 NMR abszorpció (deuterokloro- —CHO csoportot formban): mutató jel: 9,68. c) 1,0 g 9,2'-diacetil-18,3'-dipropionil-SF-837 vegyületet 40 ml vizes 90%-os metanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk; maradékként 0,85 g poralakú 9-acetil-18,3'-dipropionil-SF-837 vegyületet kapunk az alábbi tulajdonságokkal : olvadáspont; 103—106 °C molekulasúly (tömegspektrometriai úton): 967 antibakteriális aktivitás: nem tapasztalható. A kapott 9-acetil-18,3"-dipropionil-SF-837 vegyületet 60 ml vizes 80%-os etanolban, amely 5% trietil-amint tartalmaz, oldjuk és az oldatot 10 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Ily módon további 0,5 g kristályos 9-acetil-3',4'-dipropioniI-SF-837-M, (vagyis 9-acetiI-3'-propionil-SF-837) vegyületet kapunk. 10. példa a) 3,0 g SF-837 vegyületet 50 ml piridin és 15 ml propionsavanhidrid elegyében oldunk és az oldatot 16 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután nagymennyiségű jeges vízbe öntjük, aminek hatására kiválik az SF-837 vegyület acilezési terméke, amely 9,18,2',3”-tetrapropionil-SF-837 és 9,2',3'-tripropionil-SF-837 vegyületek elegyéből áll, ezt a terméket szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. b) A fenti módon kapott acilezési termék-elegyet azonnal oldjuk 100 ml vizes 80%-os etanolban, majd az oldathoz 5,0 g poralakú nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 16 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten a hidrolízis lefolytatása céljából. A kapott reakcióelegyet 50 ml aktívszenet tartalmazó oszlopon keresztül vezetjük, majd benzollal extraháljuk, a benzolos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. 0,9 g amorf 9,3',4'-tripropionil-SF-837-M, (vagyis 9,3"-dipropionil-SF-837) vegyületet kapunk az alábbi tulajdonságokkal : olvadáspont: 150—160 °C molekulasúly (tömcgspektro- 5 metriai úton): 925 NMR abszorpció (deuterokloro- —CHO csoportot formban) : mutató jel : 9.68. 10 11. példa a) 180 mg SF-837 vegyület és 0.5 ml propionsavanhidrid elegyét 5 ml piridinben, lezárt csőben 5 napig rázzuk 28 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 15 szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd a kloroformos fázist szárazra pároljuk. 210 mg fehér port kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiával vizsgálva (szilikagélen, 20 benzol és aceton 5 : 1 arányú elegyével) az alábbi Rf-értékeket mutatja: Rf=0,6 (nagyobb folt), Rf=0,5 (kisebb folt). Az így kapott két terméket preparatív szilikagél- 25 lemezeken elválasztjuk egymástól, a fentivel egyező oldószer-rendszer alkalmazásával. A 9,2'-dipropionil-SF-837 vegyületet tartalmazó fő sávot metanollal extraháljuk; a metanolos kivonat szárazra párolása útján 95 mg fehér poralakú terméket 30 kapunk. Ezt szén-tetrakloridból kristályosítjuk és így 60 mg 9,2'-dipropioniI-SF-837 vegyületet kapunk színtelen tűkristályok alakjában. Elemzési adatok a C47H7JNC>i7 képletre (M: 951): számított értékek: C 60,95%, H 8,16%, N 1.51%; 35 talált értékek : C 60,82%, H 8,02%, N 1,46%. b) 4 g 9,2'-dipropionil-SF-837 vegyületet 50 ml piridin és 50 ml propionsavanhidrid elegyében oldunk és az oldatot 16 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután nagymennyiségű jeges vízbe 40 öntjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük a vizes fázist. 150 ml benzollal kétszer extrahálunk; az egyesített benzolos kivonatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként oly acilezési terméket kapunk, amely 9,18,2',3'-tetrapropio- 45 nil-SF-837 és 9,2',3"-tripropionil-SF-837 vegyületek elegyéből áll. c) A fenti módon kapott maradékot 100 ml vizes 80%-os etanolban oldjuk, amelyben előzőleg 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot oldottunk. Ezt az elegyet a 50 hidrolízis lefolytatása céljából 16 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A 18- és 2'-helyzetű acilcsoportok ily módon történt lehasítása után a reakcióelegyet egy aktívszénncl töltött 50 ml térfogatú oszlopon vezetjük keresztül, majd ben- 55 zollal eluáljuk az oszlopot. A benzolos eluátumot vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékként kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk; 2,3 g kristályos 9,3'-dipropionil-SF-837 vegyületet kapunk, melynek jellemző tulajdonságai : 60 olvadáspont: 192—195 °C (gyengén elszíneződik), molekulasúly (tömegspektro- 65 metriai úton meghatározva): 925. 11
