175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
17 175793 18 A fenti módon kapott 9,18,4"-triacetil-3"-propionil-SF-837-Mj vegyület 0,5 g-ját újból feloldjuk 20 ml vizes 80°j>-os etanolban, amelyhez előzőleg 5 tf.’0 trietil-amint adtunk. A kapott oldatot vízfürdőn 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, a 18- -acetil-csoport hidrolízises eltávolítása céljából. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; 0,45 g 9,4"-diacetil-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet kapunk színtelen kristályos termék alakjában. Ezt a terméket izopropanolból átkristályosítjuk; a kapott tisztított 9,4"-diacetil-3"-propionil-SF-837-M1 vegyület 228—230 °C-on olvad bomlás közben. 2. példa a) 2 g 9,2',4"-triacetil-SF-837-M1 vegyülethez — ez a vegyület 2',4",9-tri-0-acetil-4"-dipropionil-SF-837 néven már le volt írva a Journal of Antibiotics 24, 534— 535 (1971) közleményben — 8 ml piridin és 8 ml propionsavanhidrid elegyét adjuk, majd ezt az elegyet 50 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet nagy mennyiségű jeges vízbe öntjük, majd 100—100 ml benzollal háromszor extraháljuk. A benzolos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A betöményített oldatot 3x20 cm méretű szilikagél-oszlopon kromatografáljuk ; eluálószerként benzol és aceton 15 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot 10 g-os frakciókban fogjuk fel. A 25—33. frakciót egyesítjük és bepároljuk; maradékként 800 mg 9,2',3"-triacetil-4"-propionil-SF-837- -M[ vagyis 9,2',3"-triacetil-SF-837 vegyületet kapunk porszerű termék alakjában. Olvadáspont : 90—95 °C Molekulasúly (tömegspektrometriával): 939 b) 800 mg tisztított 9,2',3"-triacetil-4"-propionil-SF-837-M, vegyületet, amelyet a fenti a) szakaszban leírt módon állítottunk elő, 30 ml vizes 90° j-os metanolban oldunk, majd a kapott oldatot 40 °C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk a hidrolízis lefolytatása céljából. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott szirupszerű maradékhoz izopropanolt keverünk, aminek hatására kristályos termékként válik ki 600 mg 9,3"-diacetil-4"-propionil-SF-837-M1 vagyis 9,3"-diacetil-SF-837 vegyület. Ezt a terméket izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott tisztított vegyület jellemző tulajdonságai: Olvadáspont: 198—203 CC (boml.) Molekulasúly (tömegspektrometriával): 897 c) A fenti eluálási művelet során kapott 6—22. frakciót egyesítjük és bepároljuk; 850 mg poralakú terméket kapunk, amely 9,18,2',3"-tetraacetil-SF-837 és 9,2',3'-triacetil-SF-837 vegyület elegyéből áll. Ezt a poralakú terméket 40 ml 5 tf.°j trietil-amint tartalmazó vizes 80%-os etanolban oldjuk és a kapott oldatot a részleges hidrolízis lefolytatása céljából 8 óra hosszat melegítjük 65 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet betöményítjük és a szirupszerű maradékhoz 5 ml izopropanolt keverünk. Ennek hatására poralakú termékként válik le 400 mg 9,3'-diacetil-SF-837 vegyület, op.: 198—203 CC (boml.). a) 1,0 g 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet 5 ml piridin és 4 ml ecctsavanhidrid clegyében oldunk, majd a kapott oldatot az acetilczési reakció lefolytatása céljából 60 óra hosszat melegítjük 105 —110 C hőmérsékleten. A reakcióelegyet nagymennyiségű jeges vízbe öntjük, majd 100—100 ml benzollal kétszerextraháljuk. Azegyesített benzolos kivonatot vizes 5°o-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül pedig vízzel mossuk. A mosott benzolos oldatot szárazra pároljuk; maradékként 0,9 g színtelen poralakú 9,18,2',4''-tetraacetil-3"-propioniI-SF-837-M| vegyületet kapunk. b) A fenti a) szakaszban leírt módon kapott 0,98 g tisztított 9,18,2',4"-tetraacetiI-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet 80 ml 5 tf.% trietil-amint tartalmazó vizes 80“ó-os etanolban oldunk, majd az oldatot a hidrolízis lefolytatása céljából 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk ; ily módon 0,8 g kristályos 9,4"-diacctil-3"-propionil-SF-837-M, vegyületet kapunk, amely bomlás közben 228—230 cC-on olvad. 3. példa 4. példa a) 20 g 9-propionil-SF-837 vegyületet 80 ml piridin és 40 ml ecctsavanhidrid clegyében oldunk, majd a kapott oldatot 20 óra hosszat melegítjük 100 C hőmérsékleten, az acilczési reakció lefolytatása céljából. A kapott reakcióelegyet 200 ml víz és 50 g jég keverékébe öntjük, majd az elegyet vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadása útján semlegesítjük és 100—100 ml ctil-acetáttal 3-szor extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 21 g szirupszerű maradékot kapunk, amely a 9- -propionil-2',4'-diacetil-3"-propionil-SF-837-M, vegyület és kisebb mennyiségű 9-propionil-18,2',4"-triacetil-3"-propionil-SF-837-M, vegyület elegyét tartalmazza. b) A fenti a) szakaszban leírt módon kapott szirupszerű maradékot 280 ml vizes 90'’ó-os metanolban oldjuk és a kapott oldatot 5 óra hosszat melegítjük 65 °C hőmérsékleten, majd 6 ml trietil-amint keverünk hozzá és további 9 óra hosszat melegítjük 65 °C-on. Az így lefolytatott hidrolízis eredményeként kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml izopropanolban oldjuk. Az oldatot lehűlni és a termék kikristályosítása céljából állni hagyjuk. 12 g kristályos terméket kapunk, ezt szűréssel elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Az így tisztított 9-propionil-4"-acetil-3"-propionil-SF-837-M, vegyület bomlás közben 205—208 °C-on olvad; tömegspektrometriával meghatározott molekulasúlya 911. 5. példa 1,0 g 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet 50 ml piridin és 10 ml izovajsavanhidrid elegyében oldunk, majd az oldatot 48 óra hosszat melegítjük 100 C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet, amely főként 9,2’-diacetil-4’'-izobutiril-3"-propionil-SF-837-M] vegyületet és kisebb mennyiségű 9,2'-diacetil-18,4"-diizobutiril-3"-propionil-SF-837-M, vegyületet tartalmaz, a 4. példa a) és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
