175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
15 175793 16 nos képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M1 vegyület vagy e kétféle vegyület elegyének képződésére elegendő ideig, majd 2. a kapott (III) illetőleg (IV) általános képletű terméket vagy ezek elegyét részleges és szelektív hidrolízisnek vetjük alá vizes alkanolos vagy vizes acetonos közegben, amikoris termékként a megfelelő (11) általános képletű 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületet kapjuk. A találmány körébe tartozik továbbá a fent leírt módon előállított (II) vagy (II') általános képletű 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M! vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A készítmények előállítása a szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy gyógyszerészeti segédanyag felhasználásával történik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik ; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs az említett példákra korlátozva. 1. példa a) 10 g SF-837 vegyületet 60 ml piridin és 30 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk és a kapott oldatot 10,5 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten, majd az acilezési reakció teljessé tétele céljából szobahőmérsékleten egy napig állni hagyjuk. A reakcióelegy mintáját vékonyréteg-kromatográfiai eljárással, szilikagél-lemezen, benzol és aceton 4: 1 arányú elegyével vizsgáljuk, színezőszerként kénsavat alkalmazva; azt találjuk, hogy az acilezési reakciótermék főként 9,2',4"-triacetil-3"-propionil-SF-837-Mj vegyületet, melléktermékként kisebb mennyiségekben 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet és 9,18,2",4"-tetraacetil-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet tartalmaz. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot benzollal extraháljuk és a kapott benzolos kivonatot vízzel mossuk. Az elkülönített benzolos fázist szárazra pároljuk és a maradékot kevés benzolban oldjuk, majd szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, benzol és aceton 14: 1 arányú elegyével eluálva. Az eluátumot 10 ml-es frakciókban fogjuk fel, az 55—80. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. Maradékként 2,5 g 9,18,2',4"-tetraacetil-3"-propionil-SF-837-M] vegyületet kapunk. Olvadáspont: 105—110 °C Molekulasúly (tömegspektrometriás módszerrel meghatározva): 981 NMR-színkép (deuterokloro- —CHO csoportnak formban): megfelelő szignál nem látható. A fenti módon kapott termék nem mutat számottevő antibakteriális hatást. b) Az előző bekezdésben leírt eluálási művelet során kapott 90—135. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. Maradékként 4,9 g 9>2',4"-triacetil-3"-propionil-SF-837- -Mj vegyületet kapunk porszerű termék alakjában. Ezt a poralakú terméket izopropanolból kristályosítjuk, amikoris az alábbi tulajdonságokat mutató tisztított 9,2',4'-triacetil-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet kapunk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Olvadáspont : Molekulasúly (tömegspektrometriával): NMR-színkép (deuterokloroformban): 218—220 °C (bomlás és elszíneződés közben) 939 —CHO csoportnak megfelelő szignál: 9,65. Ez a termék antibakteriális hatással rendelkezik, de hatása kisebb, mint a 9,4"-diacetil-3''-propionil-SF-837- -M ; vegyületé. c) A fenti eluálási művelet során kapott 81—89. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. 1,0 g poralakú terméket kapunk, amely a 9,18,2',4"-tetraacetil-3"-propionil-SF-837-M! és 9,2',4"-triacetil-3''-propionil-SF-837-Mj vegyület elegyéből áll. d) A fenti b) szakaszban leírt módon kapott 4,0 g 9,2',4"-triacetil-3"-propionil-SF-837-M1 vegyületet 50 ml vizes 90%-os metanolban (vagyis 10 tf.% vizet tartalmazó metanolban) oldjuk és a kapott oldatot tíz óra hoszszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Ennek során a fenti kiindulási vegyület részleges és szelektív hidrolízise megy végbe. A kapott reakcióelegyet nagymennyiségű vízzel és benzollal elegyítjük, majd a vizes fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8 pH- értékre állítjuk be. Az elegyet élénken rázzuk, majd állni hagyjuk, azután a benzolos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, az előbbit vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. Maradékként 3,6 g kristályos 9,4"-diacetil-3"-propionil-SF-837-M] vegyületet kapunk. Ezt a terméket izopropanolból átkristályosítjuk; a kapott tisztított termék az alábbi jellemző tulajdonságokat mutatja: Olvadáspont : 228—236 °C (boml.) Molekulasúly (tömegspektrometriával) : 897 Optikai forgatóképesség : [oc]“ — 60,0° (c=1 %. kloroformban) NMR-színkép (deuterokloro- 9,67 (—CHO formban) : csoport). e) A fenti c) szakaszban leírt módon kapott, 9,18,2',- 4"-tetraacetil-3"-propionil-SF-837-Mj vegyület és 9,2',- 4"-triacetil-3"-propionil-SF-837-M1 vegyület elegyét tartalmazó termék 3,0 g-ját 300 ml vizes 80%-os etanolban (vagyis 20 tf.% vizet tartalmazó etanolban) oldjuk és a kapott oldatot 20 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten a részleges és szelektív hidrolízis lefolytatása céljából. A kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8,0 pH-értékre állítjuk be, majd benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos kivonatot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Maradékként 2,0 g kristályos 9,4"-diacetil-3"-propionil-SF-837-M, vegyületet kapunk. Ezt izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott tisztított termék tulajdonságai megegyeznek a d) szakaszban leírt termék tulaj donságai val. f) 0,6 g 9,18,2',4"-tetraacetil-3"-propionil-SF-837-Mi vegyületet, amelyet a fenti a) szakaszban leírt módon állítottunk elő, 100 ml vizes 90%-os metanolban oldunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezáltal a fent említett acilezett SF-837-Mi vegyület számottevő része átalakul 9,18,4"-triacetil-3 -propionil-SF-837-Mi vegyületté, amelynek olvadáspontja 113—116 °C, tömegspektrometriai módszerrel mért molekulasúlya pedig 939. Ez a termék nem mutat antibakteriális aktivitást. 8
