175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
13 175793 14 nos képletű vegyülettel acilezünk, amely R3 helyén acetil-, propionil-, n-butiril-, izobutiril- vagy izovalerilcsoportot tartalmaz és így termékként olyan (111) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M( vegyületet kapunk, amelyben a 9-, 2'- és 3"-helyzetű alkanoilcsoportok egyaránt acetil-csoportok, míg a 4"-helyzetben az alkalmazott acilezőszernek megfelelő alkanoilcsoport áll. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületnek a (VI) általános képletű acilezőszerrel történő acilezését célszerűen valamely, az acilezési reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben folytatjuk le; ilyen szerves oldószerként célszerűen valamely viszonylag magas forráspontű szerves oldószert, például dietilénglikol-dimetilétert, etilénglikol-dimetilétert, vagy toluolt alkalmazunk. Alkalmazható természetesen valamely alacsonyabb forráspontú szerves oldószer, például benzol is, ebben az esetben azonban a reakciót célszerű a légkörinél nagyobb nyomáson lefolytatni. Ha szerves bázisként piridint alkalmazunk, akkor ennek feleslege egyidejűleg oldószerül is szolgálhat. Másrészről, alkalmazható oldószerként az acilezőszerül szolgáló alkánsavanhidrid, például ecetsavanhidrid vagy propionsavanhidrid feleslege is, feltéve, hogy a szerves bázis ennek megfelelően nagyobb mennyiségben van jelen a reakcióelegyben. Az acilezőszerként alkalmazott (VI) általános képletű alkánsavanhidrid, például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, n-vajsavanhidrid, izovajsavanhidrid, vagy izovaleriánsavanhidrid lehet. Az említett anhidridek helyett alkalmazható acilezőszerként valamely, a (VI) általános képletű alkánsavanhidridekkel funkcionálisan ekvivalens reagens, például a megfelelő alkánsav kloridjának és valamely fémsójának az elegye. Az acilezési reakciót általában a környezetinél magasabb, célszerűen 50—120 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Ha 100 °C feletti hőmérsékleten dolgozunk, akkor számolni lehet nem kívánatos melléktermékek számottevőbb mennyiségben történő képződésével. Ha viszont 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten acilezünk, akkor az acilezési reakció teljes befejeződéséhez körülbelül hét napi idő szükséges. Ezért célszerűen 80—100 °C hőmérsékleten, körülbelül 10—20 órai reakcióidővel folytatjuk le ezt a reakciót. Ha az (V) általános képletű kiindulási vegyületet 65—85 °C hőmérsékleten, 10—15 órai reakcióidővel reagáltatjuk a (VI) általános képletű alkánsavanhidriddel és ez utóbbit 1,5—2,0 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk az (V) általános képletű kiindulási vegyület mennyiségére számítva, akkor lényegileg kizárólag a megfelelő (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M1 vegyület képződik, míg a (IV) általános képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-Mj vegyület gyakorlatilag egyáltalán nem képződik. Ha az acilezést 85—95 °C hőmérsékleten végezzük, akkor főtermékként a (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M1 vegyületet, kisebb mennyiségű melléktermékként pedig a (IV) általános képletű 9,18,2',3",4”-pentaalkanoil-SF-837-Mj vegyületet kapjuk. Ha viszonylag magasabb, például 110—120 °C hőmérsékleten, viszonylag huzamos ideig acilezünk, akkor az (V) általános képletű kiindulási vegyület lakton-gyűrűjében jelenlevő 18-helyzetű aldehid-csoport is adleződhet és így növekvő mennyiségi arányban kapjuk a reakciótenoácbena (IV)álíaIánosképletű 9,18,2',3V 4*-pentaalkanoil-SF-837-M1 vegyületet. A (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M! vagy (IV) általános képletű 9,18,2',3',4'-pentaalkanoiI-SF-837-M, vegyületet illetőleg az említett kétfajta vegyület elegyét oly módon különíthetjük el a kapott acilezési reakcióelegyből, hogy a reagálatlan acilezőszer feleslegét, a reagálatlan kiindulási vegyületet és a reakcióközegként alkalmazott oldószert eltávolítjuk a kívánt reakciótermék mellől. Ez célszerűen úgy történik, hogy az acilezési reakcióelegyet egyenlő térfogatú vagy ennél több benzollal vagy toluollal vagy etil-acetáttal, továbbá vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal elegyítjük, a kapott elegyet alaposan keverjük, hogy az acilezési reakcióterméket a szerves oldószeres fázisba vigyük át, majd ezt a fázist elkülönítjük a vizes fázistól, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, azután szárazra pároljuk; maradékként az SF-837 vegyület acilezési termékeit kapjuk. Ily módon azután a megfelelő 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837- -M, (III) vegyületet különíthetjük el az acilezési reakciótermékből. Ha az acilezési reakcióelegy a 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M, (IV) vegyületet is tartalmazza, akkor a fent ismertetett elkülönítési művelet során a (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoiI-SF-837- -M, vegyület és a (IV) általános képletű 9,18,2',3",4'-pentaalkanoil-SF-837-M] vegyület elegyét kapjuk. A fenti módon kinyert (III) általános képletű 9,2',3',- 4"-tetraalkanoil-SF-837-M, vegyületet további tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálhatjuk; benzol és aceton elegyével eluálunk. Történhet a fenti vegyület tisztítása izopropanolból történő átkristályosítással vagy az említett kétféle tisztítási művelet kombinációjával is. A (III) általános képletű 9,2',3",4''-tetraalkanoil-SF-837-M, és (IV) általános képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoiï-SF-837-M, vegyületek egymástól való szétválasztása a szokásos kromatografálási módszerekkel történhet, szilikagél-oszlopon, benzol és aceton elegyének eluálószerként való alkalmazásával. Kívánt esetben azonban a (111) általános képletű 9,2',3'',4"-tetraalkanoil-SF-837-M1 és (IV)általános képletű 9,18,2',3",4'’-pentaalkanoil-SF-837-M) vegyületek elegyét szétválasztás nélkül is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként a részleges és szelektív hidrolizálási művelethez; ugyanis mind a (III), mind a (IV) általános képletű vegyületek egyaránt a megfelelő 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M, (II) vegyületet adják termékként, ha a 2'- és 18-helyzetű alkanoilcsoportokat egy hidrolizálási művelettel eltávolítjuk az említett kiindulási vegyületekből. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében a (II) általános képletű 9,3',4"-trialkanoil-SF-837-Mj vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 1. kiindulási anyagként az SF-837 vegyületet, a 9,2',4''-triacetil-SF-837-MI vegyületet, a 9,2'-diacetil-SF-837 vegyületet, a 9-propionil-SF-837 vegyületet vagy a 9,2'-dipropionil-SF-837 vegyületet (tehát a fentebb adott meghatározásnak megfelelő [V] általános képletű vegyületek valamelyikét) alkalmazzuk és ezt egy (VI) általános képletű alkánsavanhidriddel — ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatjuk 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, valamely szerve* bázis, például piridin, kinolin, a-pikolin. dietil-anilin, N-etil-morfolin vagy trietil-amin jelenlétébça, a megfelelô (III) általános képletű 9,2',3',4'-tetraalkanoil-SF-837-Mj vegyület illetőleg (IV) általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
