175776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilamin-származékok előállítására
3 175776 4 maznak és így egyes izomerek vagy izomerkeverékek formájában állíthatók elő. Az izomerkeverékek kívánt esetben az eljárás egyes lépéseinek végrehajtásánál ismert módon rezol válhatok. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatók, éspedig egy ilyen készítmény legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmazhat. Miként említettük, és mint még részletesen ismertetni fogjuk, az I általános képletű vegyületek, illetve az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Parkinson-kór, valamint a neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális rendellenességek kezelésére hasznosíthatók. E célra alkalmazva őket egy, például 60 kg testsúlyú embernek beadva dózisuk naponta előnyösen 10 mg és 60 mg között változhat. A szakirodalomból ismeretessé váltak eljárások N-helyettesített trialkil-metilamin-származékok és N- helyettesített dialkil-alkenil-metilamin-származékok előállítására (3 067 101 és 3 168 567 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Az ezekben az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás szerint az említett metilamin-származékokat úgy állítják elő, hogy egy megfelelő N-helyettesített dialkil-alkinil-metilamin-származékot hidrogéngázzal redukálnak oldószerben egy olyan katalizátor jelenlétében, mint például a szénhordozós palládium, Raney-nikkel vagy a sósavas közegben használt platina-oxid. Ennél az eljárásnál tehát olyan katalizátort szükséges használni, amelyet a reagáltatást követően el kell távolítani a reakcióelegyből, vagyis egy külön elkülönítési lépésre van szükség. További hátrányként említjük, hogy nyomás alatt kell dolgozni, amihez speciális berendezésre van szükség. A felsorolt hátrányok a találmány szerinti eljárás alkalmazásával kiküszöbölhetők. így például az R4 vagy R5 helyén alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek egyszerűen úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő, N- helyettesítetlen metilamin-származékot egy alkil-, alkenil- vagy alkinil-halogeniddel reagáltatunk. A reagáltatáshoz nem szükséges feltétlenül oldószert alkalmazni. A kiindulási N-helyettesítetlen metilamin-származékok könnyen előállíthatok a T/15 961 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetett módon. A korábban említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás kiindulási anyagát képező dialkil-alkinil-metilamin-származékokat ugyanakkor olyan eljárás során lehet csak előállítani, amelyben dialkil-alkinil-metanol-származékokat használnak kiindulási anyagként. Az utóbbiak viszont egy ketonból és acetilénből cseppfolyós ammóniában végzett reagáltatás útján állíthatók elő. A fenntartandó rendkívül alacsony hőmérsékletre tekintettel az ilyen reagáltatást rendkívül nehéz végrehajtani, továbbá veszélyes is. A találmány szerinti eljárás használatával ezek a hátrányok is kiküszöbölődnek. így például az R4 helyén hidrogénatomot vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot és Rs helyén legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, Raés R3 jelentése a fenti — úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű aminvegyületet — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, míg R7 hidrogénatomot vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent — vagy valamelyik savaddíciós sóját, például hidrokloridját egy bázikus kémhatású vegyület, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében megfelelő mennyiségben vett valamely III általános képletű halogenidvegyülettel — ahol Rs jelentése legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, míg X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — hevítünk, adott esetben egy oldószer, például etanol jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk a megfelelő savaddíciós só előállítása céljából. Ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amely a nitrogénatomon két azonos helyettesítőt hordoz, akkor egy megfelelő II általános képletű vegyületet, azaz R7 helyén hidrogénatomot, továbbá R(, R2 és R3 helyén a kívánt helyettesítőket hordozó II általános képletű vegyületet egy mólnyi mennyiségre vonatkoztatva két mólekvivalens III általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ha viszont a nitrogénatomon hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, akkor valamely megfelelő II általános képletű vegyületet, azaz R7 helyén hidrogénatomot, továbbá R,, R2 és R3 helyén a kívánt jelentésű helyettesítőt hordozó I általános képletű vegyületet egy mólnyi mennyiségére vonatkoztatva csupán egy mólekvivalens III általános képletű halogenidvegyülettel reagáltatunk. Szakember számára ugyanakkor érthető, hogy ha a nitrogénatomon egyszeresen helyettesített I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor olyan termékkeveréket kapunk, amely a kívánt I általános képletű vegyületen túlmenően bizonyos mennyiségű nitrogénatomon diszubsztituált I általános képletű vegyületet tartalmaz még abban az esetben is, ha pontosan mólekvivalensnyi kiindulási anyagokat alkalmazunk. Hasonló módon bizonyos mennyiségű nitrogénatomon monoszubsztituált I általános képletű vegyület képződik akkor, ha a megfelelő, nitrogénatomon diszubsztituált I általános képletű vegyületet kívánjuk előállítani. A mono- és diszubsztituált származékok ilyen keverékeit ismert módon szeparálhatjuk az egyes termékekre, például az őket tartalmazó reakcióelegy frakcionált desztillálásával vagy sóik frakcionált kristályosításával. Az R4 helyén 1—5 szénatomot tartalmazó omega-hidroxi-alkilcsoportot, azaz egy —CH2—(CH2)n— —CH20H csoportot — ahol n értéke 0,1,2 vagy 3 — és R5 helyén hidrogénatomot, az előbb említett omega-hidroxi-alkilcsoportot vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános képletű észtervegyületet — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, R9 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, n értéke a fenti, míg Rjo jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy —CH2—(CH2)D—' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
