175776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilamin-származékok előállítására
5 175776 6 —C02R9 általános képletű csoport, az utóbbi csoportban pedig R9 és n jelentése a fenti — egy alkalmas redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk közömbös vízmentes közegben, például dietiléterben, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet egy megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az R4 és R5 helyén együttesen egy 2—6 szénatomos alkiléncsoportot, azaz valamely —CH2—(CH2)m—CH2— általános képletű csoportot — ahol m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 — vagy pedig a —CH2—CH2—O—CH2—CH2— képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — előállítása céljából úgy járunk el, hogy valamely V általános képletű metilamin-származékot — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, m jelentése az itt megadott, és Ru hidrogénatomot vagy 2-hidroxi-etilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha Rn jelentése 2-hidroxi-etilcsoport, akkor m értéke 0 — adott esetben egy oldószer jelenlétében egy alkalmas ciklizálószerrel reagál tatunk, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. Ha Ru hidrogénatomot jelent, akkor a kiindulási V általános képletű vegyületet használhatjuk savaddíciós sója, például hidrokloridja formájában is. A fent említett gyűrűzárási reakciót az alábbiakban ismertetett változatokkal hajthatjuk végre: 1. dolgozhatunk oldószerben, például benzolban vagy pedig oldószer nélkül egy alkalmas ciklizálószerrel, például klórszulfonsavval ; 2. dolgozhatunk oldószerben, például benzolban vagy acetonitrilben egy alkalmas ciklizálószerrel, például trifenil-foszfin-dibromiddal egy alkalmas szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében ; vagy 3. dolgozhatunk oldószerben, például benzolban egy alkalmas ciklizálószerrel, például foszforsavanhidriddel. A konkrét esetben használt ciklizálószert a kiindulási anyagként használt V általános képletű vegyület szerkezetétől függően választjuk meg. Például R,, R2 és R3 helyén egyaránt alkilcsoportot, illetve Ru helyén hidrogénatomot hordozó V általános képletű vegyületek esetén használhatunk klórszulfonsavat vagy trifenil-foszfin-dibromidot, míg Rj, R2 és R3 helyén egyaránt alkilcsoportot, illetve Rn helyén 2-hidroxi-etilcsoportot hordozó V általános képletű vegyületek (m értéke ez esetben 0) gyűrűzárásához foszforsavanhidridet használhatunk. Az R4 és R5 helyén 1—5 szénatomot tartalmazó alkilidéncsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy valamely VI általános képletű metilamin-származékot — ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti — valamely VII általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — ahol Ri2 legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, míg R13 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport — kondenzálunk, a kondenzálást adott esetben valamilyen oldószer, például benzol jelenlétében végezve, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Az I általános képletű vegyületek közül bizonyos N- szubsztituált származékok előállíthatok a fentiekben ismertetett általános módszerektől eltérő módszerekkel is. így például az R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén metilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy állíthatók elő, hogy valamely VIII általános képletű izocianátvegyületet — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti —■ lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A redukálást közömbös vízmentes közegben, például dietiléterben végezhetjük. Továbbá az R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy is előállíthatok, hogy valamely IX általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, A egy —NH—CO— —Rj4 vagy—N=CH—R(4 általános képletű csoportot jelent, az utóbbi csoportokban R,4 jelentése pedig legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport — redukálunk 1. alkalmas vízmentes közegben, például dietil- vagy dibutiléterben lítium-alumínium-hidriddel abban az esetben, ha A jelentése —NH—CO—R14 általános képletű csoport, vagy pedig 2. oldószerben, például metanolban nátrium-bór-hidriddel abban az esetben, ha A jelentése —N=CH— —R14 általános képletű csoport. Az R4 helyén 1—6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot és R5 helyén metilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — előállíthatok úgy is, hogy valamely X általános képletű metilaminszármazékot — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, míg Ru hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent — vagy valamelyik savaddíciós sóját, például hidrokloridját formaldehid és hangyasav jelenlétében hevítünk, majd egy így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Ugyanakkor az R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén 2-hidroxi-etilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy is előállíthatok, hogy valamely VI általános képletű metilamin-származékot etilén-oxiddal reagáltatunk egy alkalmas katalizátor, például bór-trifluorid (amelyet előnyösen egy éterrel alkotott komplexe formájában hasznosítunk) jelenlétében, és egy így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Az említett reagáltatást a reaktánsok keverékének előnyösen 170 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végzett hevítésével hajtjuk végre. Az R4 és Rj helyén egyaránt egy omega-hidroxi-alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
