175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
3 175729 a gyűrű síkja alatt), sem S-helyzctű (vagyis a gyűrű síkja felett) nem lehet. Az alkil- és alkoxi-csoportok lehetnek elágazó vagy el nem ágazó láncúak. Ha R jelentése 1—12 szénatomos alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, propil- vagy heptilcsoport. R, és R2 közül az egyik előnyösen hidrogénatom és a másik hidroxilcsoport, vagy R[ és R2 együtt oxocsoportot képeznek. Ha Rj és R2 egyike aciloxicsoport, akkor ez előnyösen legfeljebb 6 szénatomos alkanoiloxicsoport, benzoiloxivagy p-fenil-benzoiloxi-csoport. Ha R7 metilcsoport, akkor n értéke előnyösen 3 vagy 4, ha R7 cikloalkil- vagy fenilcsoport, akkor n értéke előnyösen 1. Ha R7 cikloalkilcsoport, akkor ez előnyösen ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Ha R7 trihalogénmetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, akkor a trihalogénmetilcsoport előnyösen trifluormetil- vagy triklórmetilcsoport. A gyógyszerészetileg elfogadható bázisok kationjai fémkationok, így nátrium, kálium, kalcium vagy alumínium, vagy szerves aminkationok, így trialkilaminok. A találmány szerint előállítható vegyületek például a következők : 18.19.20- trinor- 17-ciklohexil- 16(S,R)-fluor-PGF2 a, 18.19.20- trinor- 17-ciklohexil- 16(S,R)-fluor-PGE2, 18.19.20- trinor-17-cikIohexiI-16S-fluor-PGF2lI, 18.19.20- trinor- 17-ciklohexil-16R-fluor-PGF2 a, 16-fluor-18,19,20-trinor-17 -ciklopent il-PG F2 a, 16-fluor-18,19,20-trinor- 17-ciklopentil-PGE2, 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16,16-difluor-PGF2a, 18.19.20- trinor- 17-ciklopentil-16,16-difluor-PGF2a, 16-fluor-13,14-dehidro-PGF2 a, 16-fluor-13,14-dehidro-PGE2, 16-fluor-13,14-dehidro-PGA2, 16-fluor-13,14-dehidro-PGF2 p, 16S-metil-16R-fluor-13,14-dehidro-PGE2, 16R-metil- 16S-fluor-13,14-dehidro-PGE2, 165.20- dimetil-16R-fluor-13,14-dehidro-PGE2, 16R,20-dimetil- 16S-fluor-13,14-dehidro-PGE2, 16-metil,16-fluor-13,14-dehidro-PGF2al, 16-metiI, 16-fluor-13,14-dehidro-PGF2 ß, 16-metil, 16-fluor-13,14-dehidro-PGA2 16.16- difluor-13,14-dihidro-PGE2, 16.16- difluor-l 3,14-dehidro-PGF2ít, 16.16- difluor-13,14-dehidro-PG A2, 18.19.20- trinor- 17-ciklohexil-l 6(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2lI, 18.19.20- trinor-17-ciklohexil- 16R-fluor-13,14-dehidro-pgf2„ 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16S-fluor-13,14-dehidro-pgf2„ 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16,16-difluor-13,14-dihidro-PGF2a, 16-fluor-18,19,20-trinor-17 -ciklopentil-13,14-dehidro-PGF2a, 16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil- 13,14-dehidro-PGF2a, 16-fluor-18,19,20-trinor- 17-ciklopentil-13,14-dehidro-PGE2, 16-fluor-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-13,14-dehidro-PGE2, 16-fluor-18,19,20-trinor- 17-fenil-13,14-dehidro-PGE2, 18.19.20- trinor-17-fenil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2a, 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2ll, 18.19.20- tiinor-17-fenil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGE2, 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-l 3,14-dehidro-PGE2, 18.19.20- trinor- 17-ciklohexil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGE2. Az általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj hidroxilcsoport, a szimbólum egyes kötést jelent, Rj és R2 egyike hidrogénatom és a másik hidroxil- vagy aciloxicsoport, és R4 és R5 egyike hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom, egy II általános képletű, optikailag aktív vegyületet vagy racém keveréket —■ ahol n, R6és R7 a fenti jelentésüek, A' —C=C- vagy —CH=CX-csoport, ahol X hidrogén- vagy halogénatom, Y hidroxilcsoport, vagy a gyűrű éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, előnyösen tetrahidropiraniloxi- vagy dioxan-2-iloxicsoport és Rj és Rj egyike hidroxilcsoport, vagy a lánchoz éteres oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, előnyösen tetrahidropiraniloxi- vagy dioxan-2-iloxicsoport, és a másik hidrogénatom — egy (Ra)3—P<+>—<CH2)4—COOR Hal<~> általános képletű Wittig-reagenssel — ahol R hidrogénatom vagy 1—12 szénatomos alkilcsoport és Ra aril- vagy alkilcsoport — reagál tatunk, kívánt esetben a kapott III általános képletű vegyületet — ahol R, Y, A, Rj, Rj, R6, R7 és a fenti jelentésüek — ha Y egy fenti jelentésű ismert védőcsoport és R4, és R5, egyike egy fenti jelentésű ismert védőcsoport és a másik hidrogénatom — észterezzük, így a 9a- vagy 9p-aciloxi-származékát kapjuk, és az így kapott III általános képletű vegyületben — ahol Y egy fenti jelentésű ismert védőcsoport és Rj és Rj egyike egy fenti jelentésű ismert védőcsoport és a másik hidrogénatom — az éterkötést hasítjuk, vagy a III általános képletű vegyület 9a- vagy 9ß-aciloxiszái mazékában az éterkötést hasítjuk és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a : szimbólum egyes kötést jelent, R3 hidroxilcsoport és Rj és R2 együtt oxocsoportot képeznek, vagy ahol a szimbólum kettős kötést jelent, R3 hidrogénatom, és Rj és R2 együtt oxocsoportot képeznek, egy Illa általános képletű vegyületet — ahol R, A, Rfi, R7 és n a fenti jelentésüek, Rj, és R2, egyike hidrogénatom és a másik hidroxilcsoport, Y' egy fenti jelentésű ismert védőcsoport és Rj' és R'j egyike egy fenti jelÂtésû ismert védőcsoport és a másik hidrogénatom — 9a- vagy 9ß-csoportjän oxidáljuk, majd a kapott IV általános képletű vegyület — ahol R, Y', A, Rj, Rj, R6, R7 és n a fenti jelentésüek —, 11- és 15-helyzetű éterkötéseit hasítjuk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése kation, egy I általános képletű vegyületet — ahol R hidrogénatom, és a 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben a fenti módon védett — bázissal reagáltatunk, és ezt követően kívánt esetben az éterkötést hasítjuk, vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1—12 szénatomos alkilcsoport, egy 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
