175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
5 175729 6 I általános képletű vegyületet — ahol R hidrogénatom és a 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben a fenti módon védett — észterezünk, majd kívánt esetben az éterkötést hasítjuk, vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatom, egy I általános képletű vegyületet — ahol R 1—12 szénatomos alkilcsoport, és a 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoport adott esetben a fenti módon védett — hidrolizálunk, majd kívánt esetben az éterkötést hasítjuk. Az I általános képletű vegyület — ahol Rj és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R 1—12 szénatomos alkilcsoport — hidrolízisét olyan I általános képletű vegyületté, ahol Rt és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R hidrogénatom, elvégezhetjük enzimatikus úton, például élesztő-észteráz alkalmazásával. Az ismert védőcsoportokat (vagyis étercsoportokat) enyhe reakciókörülmények között, például savas hidrolízissel alakíthatjuk hidroxilcsoportokká. Ilyen éterek például az acetáléterek, enoléterek és szililéterek, ezek közül a legelőnyösebbek az a)—f) csoportok, ahol W jelentése —O— vagy —CH2— és Alk rövidszénláncú alkilcsoport. Ha a II általános képletű laktolban A' jelentése —CH=CH—, akkor ez transz—CH=CH—. Ha a II általános képletű laktolban A' jelentése —CH=CX—, ahol X halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, akkor a 13-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom lehet transz-helyzetű (geometriai transz-izomerek), vagy cisz-helyzetű (geometriai cisz-izomerek), de előnyösen transz-helyzetűek. Ha a II általános képletű laktolban A' transz—CH=CH—, akkor olyan III általános képletű vegyü- Ieteket kapunk, amelyek képletében A transz—CH= =CH—csoportot jelent. Ebben az esetben a Wittigreakciót elvégezhetjük 1 mól laktolra 2—3 mól Wittig reagenst alkalmazva, a reakcióidő így kb. 1 óra. Ha a II általános képletű laktolban A' jelentése —C= C- vagy —CH=CX—csoport, ahol X halogénatom akkor olyan III általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében A jelentése a —C=C— csoport. Ha A' a —C= C— vagy —CH=CX-csoport, ahol X brómvagy jódatom, akkor a Wittig-reakciót elvégezhetjük 1 mól laktolra kb. 2 mól Wittig-reagenst alkalmazva, így elegendő 10—20 perc reakcióidő. Ha A'jelentése—CH=CX—, ahol X klóratom, akkor 1 mól laktolra például 1,5—2,5 mól Wittig-reagenst használva, a reakcióidőt meg kell hosszabbítani 10 óráig, ha pedig rövidebb reakcióidőt akarunk alkalmazni, akkor a Wittig-reagenst nagyobb feleslegben kell alkalmazni (kb. 30 perc reakcióidőhöz legalább 5 mól Wittig-reagenst 1 mól laktolra). A Wittig-reakciót az ennél a reakciónál általában szokásos körülmények között végezzük, vagyis szerves oldószerben, ami lehet például dietiléter, hexán, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy hexametilfoszforamid és bázis, előnyösen nátriumhidrid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében, 0 C° és a reakciókeverék visszafolyatási hőfoka közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A „Wittig-reagens” kifejezés az alábbi (Ra)j—P(+)—CH2—CH2—CH2—CM2—COOR Hal<-> általános képletű vegyületeket foglalja magába, ahol Ra aril- vagy alkilcsoport, Hal bróm- vagy klóratom és R hidrogénatom vagy alkilcsoport. Ha Ra alkilcsoport, akkor előnyösen etilcsoport. A Wittig-reagens előállításának részletei megtalálhatók Tripett, Quart. Rev. XVII. No. 4.406 (1963) irodalmi helyen. Ha a II általános képletű laktolban A' jelentése —CH=CX—, aholXklór-, bróm- vagy jódatom, akkor a Wittig-reagenssel történő reakció során a dehidrohalogénezés ugyanolyan könnyen megy végbe, ha a 13-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom transz-helyzetben vannak, mintha cisz-helyzetben vannak. A III általános képletű vegyület 9a-hidroxil-csoportjának adott esetben történő acilezését a szokásos módon végezhetjük, például a vegyületnek karbonsavanhidriddel vagy -kloriddal, bázis jelenlétében végzett kezelésével. Ebben az esetben 9a-aciloxi-származékot kapunk. Ezzel ellentétben, ha a III általános képletű vegyület 9a-hidroxil-csoportjának acilezését karbonsavval végezzük egy MvY3 általános képletű vegyület — ahol Mv a periódusos rendszer V csoportjának metalloidja és Y alkil-, dialkilamino- vagy arilcsoport — és egy hidrogénakceptor jelenlétében, akkor 9fi-aciloxi-származékot kapunk, vagyis ez utóbbi esetben az észterezés magába foglalja a 9-helyzetű hidroxilcsoport konfigurációjának teljes inverzióját. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, iners vízmentes oldószerben, ami előnyösen aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol, lineáris vagy ciklusos éter, például dietiléter, dimetoxietán, tetrahidrofurán vagy dioxán. Valamennyi reagenst, vagyis az MVY3 általános képletű vegyületet, az észterező karbonsavat és a hidrogénakceptort 1 mól alkoholra legalább 1,5 mól arányban, előnyösen 2—4 mól arányban alkalmazzuk. Az MVY3 általános képletű vegyületben Mv előnyösen P, As, Sb, főképpen P. Ugyanebben a vegyületben, ha Y alkilcsoport, akkor ez előnyösen metilcsoport, míg ha Y arilcsoport, akkor ez előnyösen fenilcsoport, ha Y dialkilaminocsoport, akkor ez előnyösen dimetilaminocsoport. Az mvY3 általános képletű vegyület előnyösen trifenilfoszfin, trifenilarzin, trifenilsztibin, vagy a [(CH3)2N]3P képletű hexametiltriaminofoszfin. Az alkalmazott hidrogénakceptor előnyösen egy azodikarbonsav észtere vagy amidja, előnyösen etil-azodikarboxilát, de használhatunk más hidrogénakceptorokat is, például 2,3,5,6-tetraklór-benzokinont, 2,3- -diciano-5,6-diklór-benzokinont vagy azobiszformamidot. A III általános képletű vegyületnek vagy e vegyület 9a- vagy 9fi-aciloxi-származékának — ahol Y és/vagy R4 és Rj egyike a fenti jelentésű ismert védőcsoport — éterbontási reakcióját enyhén savas hidrolízis körülményei között, például mono- vagy polikarbonsavakkal, így hangya-, ecet-, oxál-, citrom- vagy borkősavval, oldószerben, például vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, vagy rövidszénláncú alifás alkoholokban. Előnyösen 0,1—0,25 n polikarbonsavat (például oxálsavat vagy citromsavat) használunk egy megfelelően alacsony forráspontú társ-oldószerben, amely vízzel elegyedik, és amely a reakció befejeződése után vákuumban könnyen eltávolítható. A 9a- vagy 9(i-hidroxil-csoport oxocsoporttá történő oxidációját például Jones-reagenssel vagy Moffat-reagenssel végezzük. 5 10 15 20 25 30 [35 40 45 50 55 60 65 3
