175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására

13

175728

14

9a, 15a-dihidroxi-15 ß-metil-18,19,20-trinor- 17-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav, M+ 476 m/e, M+— —H20 458 (15—DIOX);

9a, 15a-dihidroxi-20-etil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav, M+—H20 430 m/e (15—THP);

9a, 15a-dihidroxi-17-oxa-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav, M+422 m/e (15—THP);

9a,15a-dihidroxi-17-oxa-20-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 436 m/e (15—THP);

9a, 15a-dihidroxi-16a-met il-17-oxa-proszt-5-cisz-én-13- -in-sav, M+ 438 (15—DIOX);

9a, 15a-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklopent il-proszt-5-cisz-én-l3-in-sav, M+ 476 m/e, M+—CH40 444 m/e [15-(3'metoxi-3'-THP-éter)];

9a, 15a-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav, M+ 462 m/e (15—DIOX);

9a, 15a-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-(p-klórfenil)-proszt-5-cisz-én-l3-in-sav, M+ 490, 488 m/e (15—THP);

9a,15a-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 454 m/e (15—THP);

9a, 15a-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-ciklohexil-oxi-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 464 m/e (15—DIOX);

9a, 15a-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-proszt-5-cisz-én-l3-in-sav, M+ 458 m/e (15—DIOX).

2. példa

0,612 g nátrium-hidridből (ásványolajjal készült 80%os diszperzió) és 5,32 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidból 27 ml dimetil-szulfoxidban az 1. példában leírt eljárással nyert ilid-oldathoz 1,52 g 2-hidroxi-6a-(2'-bróm-3'a)-dioxanil-oxi)-4' ß-metil-non-1'-transz-en-T-il)-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3.0]oktán 6 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk. 10 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az élegyet, majd 35 ml vízzel hígítjuk, 4,8-as pH-értékre savanyítjuk, és etilacetát—pentán 1: 1 arányú elegyével kirázzuk. A vizes fázist eldobjuk, és 0,2 normál kálium-hidroxidoldattal visszarázzuk a szerves extraktumokat. Benzol és dietil-éter háromszor 5 ml-nyi mennyiségű, 70: 30 arányú elegyével kirázzuk az egyesített lúgos extraktumokat. Ezután a vizes lúgos fázisokat 4,8-as pH-értékre savanyítjuk, és dietil-éter és pentán 1: 1 arányú elegyével kirázzuk. Egyesítjük a szerves extraktumokat, telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk, és megszárítjuk őket. Az oldószerek ledesztillálása útján 1,38 g 9ß-hidroxi-15a-(dioxanil-oxi)-16ß,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-savat nyerünk, M+ 450 m/e.

Ugyanezzel az eljárással a 6-os helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő 2-hidroxi-6-szubsztituált-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3 .Ojoktánok acetálos étereiből (tetrahidro-piran-3'-iI-étereiből, dioxan-3'-il-étereiből)

6x-(2'-bróm-3' ß-hidroxi-4' ß-metil-non-1 '-transz-1 '-en-il)-,

6a-(2'-bróm-3'a-hidroxi-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-, 6a-(2'-bróm-3'a-hidroxi-5'-oxa-non-1 '-transz-en-1 '-il)-t 6a-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'a-met il-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-.

6a-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'a-metil-non-1 '-transz-en-1 'a megfelelő 15-acetálos éter (tetrahidro-piranil-éter, dioxanil-éter) formájában a következő savakat nyerjük:

9ß,15ß-dihidroxi-16ß,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav, M f 448 m/e (15—THP);

9 ß, 15a-dihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M ’ 420 m/e (15—THP);

9ß,15a-dihidroxi-8,12-diizo-17-oxa-20-metil-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav, M ' 438 m/e (15—DIOX);

9 ß, 15x-dihidroxi-16oc-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M *■ 436 m/e (15—DIOX);

9 ß, 15a-dihidroxi-16a,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav, M+ 448 m/e (15—THP).

3. példa

0,3 g 9a-hidroxi-15a-(dioxanil-oxi)-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 15 ml dietil-éterrel készült oldatát fölöslegben vett diazo-metán éteres oldatával kezeljük. 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd ledesztilláljuk az oldószert csökkentett nyomáson, ily módon 0,3 g 9a-hidroxi-15-(dioxaniI-oxi)-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-metilésztert nyerünk, M+ 436 m/e.

4. példa

0,42 g 9ß-hidroxi-15a-(tetrahidro-piranil-oxi)-17-oxa-20-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-savat 28 ml metilén-kloridban 0,8 ml piridinnel, 0,85 ml n-heptanollal és 0,5 g diciklohexil-karbodiimiddel 3 órán át kezelünk. A nyersterméket ciklohexán és dietil-éter 70: 30 arányú elegyével eluálva szilikagélen oszlopkromatografáljuk, ily módon 0,42 g-nyi mennyiségben nyerjük a megfelelő n-heptil-észtert, M+ 532 m/e M+—H20 514.

5. példa

A 3. és 4. példákban leírt módszerrel az 1. és 2. példában leírt módon előállított proszt-5-cisz-én-13-in-savakat egy diazo-alkánnal (3. példa) vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy alkohollal (4. példa) reagáltatva nyerjük a megfelelő, az észtercsoportban 1—12 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó észtereket.

6. példa

450 mg 9a-hidroxi-15a-(tetrahidro-piranil-oxi)-16ß-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etil-észter és 530 mg trifenil-foszfin 25 ml benzollal készült oldatában 400 mg p-fenil-benzoesavat szuszpendálunk. Külső hűtés révén az elegy hőmérsékletét kb. 10 C°-on tartva, 15 perc alatt becsepegtetjük 348 mg azodikarbonsav-dietil-észter 10 ml benzollal készült oldatát. Amikor a sav teljesen feloldódott az elegyben, 0,1 normál kénsavoldattal, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk az oldatot, majd ledesztilláljuk az oldószert. Eluensként metilén-klórid és dietil-éter 90: 10 arányú elegyét használva, vékonyrétegen kromatografáljuk a maradékot. Ily módon 0,59 g 9ß-(p-fenil-benzoil-oxi)-15a-(tetrahidro-piranil-oxi)-16 ß-metil-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav-etil-észtert nyerünk, M+ 642 (M+-p-fenil-benzoesav), 444 m/e.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7