175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
15 175728 16 430 mg 9ß-hidroxi-15a-(tetrahidro-piranil-oxi)-16a,- 20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metil-észter és 530 mg trifenil-foszfin vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához 148 mg propionsavat adunk. 0 C°-ra hütjük azelegyet, majd 348 mg azodikarbonsav-dietil-észter tetrahidro-furános oldatát adjuk hozzá. 15 perces keverés után ledesztilláljuk az oldószert, dietiléter és pentán 1: 1 arányú elegye és víz között megosztjuk a maradékot, és híg savval, vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd megint vízzel mossuk a szerves fázist, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert, 20 g szilikagélen, ciklohexán és dietil-éter 75: 25 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk a maradékot, ily módon 452 mg 9a-propionil-oxi-15oc-(tetrahidro-piranil-oxi)-16a,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metil-észtert nyerünk, M+ 518 m/e. 7. példa 8. példa Az 1. és 2. példában leírt módon trifenil-foszfinnal benzolban és/vagy tetrahidrofuránban lefolytatott reakcióval előállított 13-in-sav-15-acetálból kiindulva a 6. és 7. példa eljárását alkalmazva propionsavval, benzoesavval és p-fenil-benzoesavval végzett reakcióval a megfelelő inverz észtereket kapjuk (9-propionsav-észter, 9-benzoesavészter és 9-p-fenil-benzoesav-észter) Ci C12 alkilészterek, előnyösen metil- és etilészterek formájában. Ezek a vegyületek szobahőmérsékleten olajok, infravörös spektrumukban nincs szabad hidroxilcsopoi ínak tulajdonítható sáv. 9. példa A 8. példában felsorolt 15-acetálos éterek valamelyikének oldatához, például 0,4 g 9ß-(p-fenil-benzoil-oxi)-15a-(tetrahidro-piranil-oxi)-16 ß-metiI-proszt-5-cisz-0n-13-in-sav-metil-észter 20 ml acetonnal készült oldatához 15 ml 0,15 normál vizes oxálsavoldatot adunk, és 45 percen át forraljuk az elegyet. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szerves oldószert, és dietil-éterrel kirázzuk a vizes oldatot. Telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk a szerves extraktumokat. Ledesztilláljuk az oldószert, majd szilikagélen kromatografálva, eluensként ciklohexánt és dietil-étert használva tisztítjuk a maradékot. Ily módon 0,32 g 9ß-(p-fenil-benzoil-oxi)-15a-hidroxi-16 ß-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metil-észtert nyerünk, M+ 544, M+ —H20 526, M+ — H20-p-fenil-benzoesav=328 m/e. Ezzel a módszerrel állíthatjuk elő a 8. példában leírt proszt-5-cisz-én-13-in-savak észtereinek a 9-es helyzetben invertált, és a 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot szabad formában tartalmazó változatait. 10. példa A 9. példában leírt diészterek valamelyikének oldatát, például 0,32 g 9ß-(p-fenil-benzoil-oxi)-15x-hidroxi-16ß-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metil-észternek az észtercsoportban szereplő alkilcsoportnak megfelelő alkohollal, például metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 1,2 egyenértéksúlynyi mennyiségű (98 mg) vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük. A reakció két óra alatt lejátszódik. Ezután 15%-os metanolos ecetsav-oldattal semlegesítjük az elegyet, majd ledesztilláljuk az oldószereket. Dietil-éterben felvesszük a maradékot, semlegesre mossuk az oldatot, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. Szilikagélen kromatografálva, eluensként metilén-kloridot és dietil-étert használva tisztítjuk a maradékot, ily módon 0,195 g 9ß,15a-dihidroxi-16 ß-metil-proszt-5-cisz-0n-13-in-sav-metil-észtert nyerünk, M+ 364, M+—H20 346, M+—2 H20 328 m/e. E vegyület 0,1 g-nyi mennyiségének 3 ml metanollal készült oldatához 0,5 ml 10%-os vizes kálium-karbonátoldatot adunk, és fél órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szerves oldószert, vízzel hígítjuk a maradékot, dietil-éterrel kirázzuk a vizes oldatot, és az éteres extraktumokat eldobjuk. 4,8-as pH-értékre savanyítjuk a vizes oldatot, dietil-éterrel kirázzuk, semlegesre mossuk a szerves oldatot, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 0,09 g 9ß,15a-dihidroxi-16 ß-metil-proszt-5-cisz-0n-13-in-savat nyerünk, M+ 350, M+—2 H20 314 m/e. 11. példa 0,45 g 9a-(propionil-oxi)-15a-(tetrahidro-piranil-oxi)- 16a,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-metil-észter 20 ml acetonnal készült oldatához 15 ml 0,15 normál vizes oxálsav-oldatot adunk, majd 5 órán át 40 C°-on tartjuk az elegyet. Ezután ledesztilláljuk az acetont, majd dietil-éterrel kirázzuk a maradékot, ily módon 0,36 g 9a-(propionil-oxi)-15x-hidroxi-16a,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metil-észtert nyerünk, M+ 434 m/e. Ennek az anyagnak 20 ml metanollal készült oldatát 1 órán át 5 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal forraljuk. Ledesztilláljuk a metanolt, dietil-éterrel kirázzuk a maradékot, ezt a szerves extraktumot kidobjuk. 4,8-as pH-értékre savanyítjuk a vizes oldatot, ammónium-szulfáttal telítjük, majd dietil-éterrel kirázzuk. Megszárítjuk az egyesített szerves fázisokat, majd ledesztilláljuk róluk az oldószert, ily módon 0,27 g tiszta 9a,15a-dihidroxi-16a,20-dimetil-8,12-diizo-proszt-cisz-én-13-in-savat nyerünk, M+ 364, M+—2H20- 328 m/e. 12. példa A 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot acetálos éterkötésben, a 9-es helyzetben levő hidroxilcsoportot pedig acilezett formában tartalmazó proszt-5-cisz-én-13- -in-sav-észterekből kiindulva és a 10. és 11. példában leírt módon eljárva az észtercsoportban 1—12 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó észtereik formájában nyerjük az alább felsorolt, a 9-es és a 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot szabad formában tartalmazó savakat : 9 ß, 15a-dihidroxi-16 ß-metil-proszt-5-cisz-0n-13-in-sav-metil-észter, M+ 364 m/e; 9 ß, 15a-dihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metil-észter, M+ 350 m/e; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
