175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
35 175728 36-oxidot. 4,5-ös pH-értékre savanyítjuk a vizes fázist, pentán és dietil-éter 1: 1 arányú elegyével kirázzuk, a szerves fázisról ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 3,48 g 9a-hidroxi-15x-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16a-metil-16 ß-fluor-proszt-5-cisz-en-13-in-savat (Mf 452 m/e) nyerünk. E vegyület 1,2 g-nyi mennyiségének 40 ml acetonnal készült oldatához 25 ml 0,2 normál vizes oxálsav-oldatot adunk, és 2 órán át forraljuk az elegyet. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont, utána a maradék vizes oldatot dietil-éterrel többször kirázzuk, telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk az egyesített szerves fázisokat, majd megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. A nyerstermék súlyára számított 20-szoros súlyú, savval mosott szilikagélen adszorbeáltatjuk a nyersterméket, és ciklohexánnal és metilén-kloriddal eluálva 0,68 g tiszta 9 a, 15a-dihidroxi-16a-metil-16 8- -fluor-proszt-5-cisz-én-l3-in-savat nyerünk, M+ 368; M+—H20 358 m/e. Az epimer 3' fi-hidroxi-származékból kiindulva, és hasonló módon eljárva a 9a, 15 ß-dihidroxi-16a-metil-16 fi-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-savhoz és ennek 15 fi-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-analógjához jutunk. 48. példa 1,4 g 9a-hidroxi-15a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16a-metil-16 p-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 28 ml acetonnal készült oldatához —18 C°-on 2,8 ml Jones-reagenst (készítése: 70 g krómsav-anhidridet 61 ml tömény kénsavban oldunk, majd vízzel 500 ml térfogatra egészítjük ki az oldatot) adunk. 20 percen át —10-----12 C°-on kevertetjük az elegyet, utána 80 ml benzollal hígítjuk, telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk a szerves fázist, és ledesztilláljuk az oldószereket. Ily módon olaj formájában nyerjük a 9-oxo-15a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16a-metil-16(i-fluor-proszt-5-cisz-én-l3-in-savat (M+ 450 m/e), 80 ml acetonban feloldjuk ezt az anyagot, majd 50 ml 0,2 normál vizes oxálsav-oldattal 4 órán át 45 C°-on tartjuk az oldatot. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont, és dietil-éterrel többször kirázzuk a maradék vizes oldatot. Telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk az egyesített szerves fázisokat, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Savval mosott szilikagélen adszorbeáltatjuk az 1,1 g súlyú maradékot, majd ciklohexán és metilén-klorid 70 : 30 arányú elegyével eluálva 0,72 g 9-oxo-15a-hidroxi-16a-metil-16 ß-fluor-proszt-5-cisz-en-13-in-savat nyerünk, M+ 366 m/e. A 15ß-epimerböl kiindulva, és hasonló módon eljárva a 9-oxo-15 ß-hidroxi- 16a-metil-16 ß-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-savhoz jutunk. 49. példa (2-Oxo-3ß-metil-3a-fluor-heptän)-foszfonsav-dimetil-észterből kiindulva, és a 47. és 48. példában leírt módon eljárva a következő vegyületeket nyerjük : 9a-hidroxi-15a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16ß-roetil-16a-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 452 m/e; 9-oxo-15a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16 ß-metil- 16a-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 450 m/e, valamint ezek 15 ß-epimerjei. E négy vegyületet acetonban, 0,2 normál vizes oxálsav-oldattal dezacetálozzuk, és kromatográfiás tisztítás után a következő vegyületeket nyerjük : 9a, 15a-dihidroxi-16 ß-metil-16a-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 368 m/e; 9-oxo-15a-hidroxi-16 ß-metil-16a-fluor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 366; M+—H20 348 m/e; valamint ezek 5 ß-epimerjei. 50. példa 11,5 g 2-oxo-4-(2'-tetrahidrofuril)-butil-foszfonsav-dimetil-észter 30 ml vízmentes tetrahidro-furánban készített oldatát 1,35 g vízmentes tetrahidro-furánban készített 80%-os nátrium-hidrid szuszpenzióhoz adjuk, keverés közben. Egy óra eltelte után a keverésben tartott oldathoz 8,01 g N-bróm-szukcinimid 120 ml vízmentes tetrahidro-furánban készített oldatát, majd 15 perc után 4,62 g 5 ß-formiI-ciklopentän-2a-hidroxi-1 a-ecetsav-y-lakton 20 ml tetrahidro-furánban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 800 ml benzollal hígítjuk, 5%-os vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, amíg semleges lesz, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra bepároljuk. A maradék sötét olajat szilikagélen tisztítjuk (eluens: ciklohexán és etil-éter 1: 1 arányú elegye). így 6,426 g 5 ß-[2'-bröm-3'-oxo-5'-(2 "-tetrahidrofuril)-pent-1 '-transz-1 '-en-il]-ciklopentán-2a-hidroxi-la-ecetsav-y-lakton (Xmax =251 mjz, e=8990). Ennek a vegyületnek 125 ml etil-éterben készített oldatát redukáljuk, úgy, hogy 0,6 1 éterben készített, 0,13 mólos Zn(BH)4 oldathoz adjuk majd a szokásos módon végzett, szilikagélen (CH2C12 eluens) történő kromatografálás után 2,42 g 5ß-[2'-bröm-3'S-hidroxi-5'-(2 "-tetrahidrofuril)-pent-1 '-transz-1 '-en-il]-ciklopentán-la-ecetsav-y-laktont (M+ 360, 358 m/e) és 1,96 g 15R-izomert (M+ 360,358 m/e) kapunk. Ezt az alkoholt 0,9 g 2,3-dihidro-piránnal reagáltatjuk metilén-kloridban, katalitikus mennyiségű (0,013 g) p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Az így kapott 15-(2'-tetrahidro-piranil-éter)-t (M+ 444, 442 m/e) a y-laktolszármazékká alakítjuk, 1,8 mólekvivalens, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid segítségével, —70 C°-on. A kapott 2,67 g 5ß-[2'-bröm-3'S-hidroxi-5'-(2"-tetrahidrofuril)-pent-1 '-transz-1 '-en-il)-ciklopentán-2a-hid- . roxi-1 a-etanol-y-laktol-3-tetrahidro-piranil-étert (M+ 446, 444 M+—H20 428, 426 m/e) ezután 5 ml dimetil-szulfoxidban 12,33 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidilid-származékával és 1,8 g 80%-os nátrium-hidriddel 50 ml dimetil-szulfoxidban három óra hosszat szobahőmérsékleten reagál ta tjük. Szokásos módon végzett elkülönítés után 2,32 g 5-cisz-18,19,20-trinor-17-(2'-tetrahidrofuril)-9a-15S-dihidroxi-proszt-5-en-13-in-sav-15-tetrahidro-pii anil-étert kapunk ; [oc]D= = + 11° (CHClj). Ennek a vegyületnek 50 ml acetonban készített oldatát 5 ml Jones-reagenssel —12 C°-on oxidáljuk. A nyers terméket 0,2 normál oxálsawal 25%os vizes acetonban 8 óra hosszat 45 C°-on dezacetilezzük. Ezt követően az acetont vákuumban eltávolítjuk és extrahálás után 2 g nyers terméket kapunk, amelyet savval mosott szilikagélen (60 g) abszorbeál tatunk. Metilén-klorid-etil-acetát oldószereleggyel végzett eluálás után 1,2 g 5c-18,19,20-trinor-17-(2'-tetrahidrofuril)-9- -oxo-15S-bidroxi-proszt-5-en-13-in-savat kapunk (M+ 362 M+.—H20 344 m/e). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
