175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
33 175728 34 ter 10 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát. Fél óra kevertetés után 4,15 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és újabb fél órán át kevertetjük. Ezután hozzáadjuk 2,5 g 3-oxo-6a-formil-2-oxa-lR,5S-biciklo[3.3.0joktán ([a]D= 1-25,3°, kloroform) 10 ml benzollal készült oldatát, és 1 órán át kevertetjük az elegyet. Utána 30 ml telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 90 ml benzolt adunk hozzá, elválasztjuk a szerves fázist, nátrium-szulfáton megszáiítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószereket. Szilikagélen, eluensként metilén-klorid és ciklohexán 70: 30 arányú elegyét használva, kromatografáljuk a maradékot, ily módon 2,98 g 3-oxo-6a-(2'-bróm-3'-oxo-4' ß-metil-okt-l '-transz-en-1 '-il)-2-oxa- ÍR, 5S-biciklo[3.3. Ojoktánt nyerünk (Xmax=252 mji, E= =8900). 100 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk ezt az anyagot, majd 100 ml 0,07 mólos dietil-éteres cink-bórhidrid-oldathoz csepegtetjük. Fél óra múlva 4 normál kénsav-oldatot, majd 25 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Semlegesre mossuk a szerves fázist, ledesztilláljuk róla az oldószert, és eluensként ciklohexán és metilén-klorid 30: 70, 20: 80 és végül 10: 90 arányú elegyeivel eluálva, 150 g szilikagélen kromatografáljuk a desztillációs maradékot. Ily módon 1,86 g 3-oxo-6a-(2'-br0m-3'ß-hidroxi-4'ß-metil-okt-l'-tiansz-en-l'-il)-2-oxa-lR,5S-biciklo[3.3 .Ojoktánt ([a]D= = + 17°, [a]36J»=+49,50) és 0,38 g 3-oxo-6a-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4' ß-metil-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa-1R,- 5S-biciklo[3.3.Ojoktánt ([a]D=+34°, [a]363.= + 129°) nyerünk. E két epimer alkohol közül az elsőként említettet 15 ml metilén-kloridban p-toluol-szulfonsav jelenlétében 0,8 ml 2,3-dihidro-piránnal reagáltatva a megfelelő 3'ß-(tetrahidró-piran-2’-il-oxi)-származékhoz jutunk, amelyet azután —60 C°-on mólszámára számított 2 mólnyi mennyiségű diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatva a megfelelő laktolt, a 3-hidroxi-6a-(2'-bróm-3'-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-4' ß-metil-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2- -oxa-1 R,5S-biciklo[3.3. Ojoktánt nyerjük, [a]D = + 12° (kloroform). E vegyület 1,65 g-nyi mennyiségének 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 16,6 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidból és 1,4 g nátrium-hidridből 45 ml dimetil-szulfoxidban készített ilid-oldatot adunk. Fél órán át 20 C°-on hagyjuk állni az elegyet, utána 20 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 20 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel végzett kirázás útján eltávolítjuk a trifenilfoszfin-oxidot. 4,8-as pH-értékre savanyítjuk a vizes fázist, és dietil-éter és pentán 1: 1 arányú elegyével kirázzuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,2 g 9 ß-hidroxi-15 ß-tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-16 ß-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-savat nyerünk. 40 ml acetonban oldjuk ezt az anyagot, —10-----12 C°-ra hűtjük az oldatot, és 3 ml Jones-reagens hozzáadásával oxidáljuk. —10 C°-on tartjuk az elegyet 40 percen át, majd telített ammónium-szulfát-oldattal hígítjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és ledesztilláljuk az oldószeit. 100 ml acetonban oldjuk az 1,08 g súlyú maradékot, 110 ml 0,1 normál oxálsav-oldattal egyesítjük az oldatot, és 60 órán át 40 C°-on tartjuk az elegyet. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont, etil-acetáttal kirázzuk a maradék vizes oldatot, és a szerves fázisról ledesztilláljuk az oldószert. Metilén-kloriddal eluálva, szilikagélen kromatografáljuk a maradékot, ily módon 0,6 g 9-oxo-15ß-hidroxi-16ß-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-savat (más néven: ent-ll-dezoxi-13-dezoxi-16ß-metil-PGE2) nyerünk, amely szobahőmérsékleten olaj, [a]D=—2,3°, [a]365o= +131° (etil-alkohol). A másik epimer alkoholból kiindulva hasonló módon nyerjük a 9-oxo-15a-hidroxi-16ß-metil-8,12-diizo -proszt-5-cisz-én-13-in-savat, [a]D = — 11°, [a]365o = = +159° (etil-alkohol). 47. példa 8,64 g (2-oxo-3a-metil-3ß-fluor-heptän)-foszfonsav-dimetil-észter oldatát 1,02 g nátrium-hidrid (ásványolajjal készült 80%-os diszperzió) kevert szuszpenziójához csepegtetjük. A hidrogénfejlődés megszűnése után 6,14 g N-bróm-szukcinimidet adunk az elegyhez, további fél órán át kevertetjük, ily módon az (l-bróm-2- -oxo-3«-metil-3ß-fluor-heptän)-foszfonsav-dimetil-0szter nátriumsóját nyerjük. Ezután 4,6 g 3-oxo-6ß-formiI-2-oxa-lS,5R-bicikIo[3.3.0]oktán 30 ml benzollal készült oldatát adjuk a bróm-foszfonát oldatához. 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, utána 10%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószereket. 250 g szilikagélen, eluensként benzol és metilén-klorid 60 : 40 arányú elegyét használva, kromatografáljuk a desztillációs maradékot, ily módon 8,21 g 3-oxo-6ß-(2'-br0m-3'-oxo-4'a-metil-4'ß-fluor-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa-1 S,5R-biciklo[3.3. Ojoktánt (Xmax=251 m[i., E=9250) nyerünk. E vegyületet —10 C°-on, metilén-klorid és etil-alkohol 1 : 1 arányú elegyének 110 ml-nyi mennyiségében 1,1 g nátrium-bórhidriddel redukálva, és a szokásos módon feldolgozva az epimer alkoholok elegyét (8,1 g) nyerjük, 0,9 g szilikagélen kromatografálva ezt az elegyet, 3,6 g 3-oxo-6 ß-(2'-bröm-3'a-hidroxi-4'a-metil-4' ß-fluor-okt-1 '-transz-en-1 '-il)-2-oxa- lS,5R-biciklo[3.3. Ojoktánt (M+ 332, 330 m/e) és 2,9 g epimert, 3' ß-hidroxi-szärmazökot nyerünk. A 3'a-alkohol metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,68 g 2,3-dihidro-piránt és 25 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, majd 3 óra múlva 0,12 ml piridint. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és a maradékként nyert nyers 3-oxo-6ß-[2'-br0m-3'-(tetrahidro-piran-2'-ii-oxi)-4'a-metil-4'ß-fluor-okt-l'-transz-en-l'-iI]-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3 .Ojoktánt (M+ 416,414 m/e)száraz toluolban feloldjuk. Nitrogénatmoszférában —60 C°-on, 20 perc alatt hozzáadunk ehhez az oldathoz 40 ml 0,5 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Fél órán át —60 C°-on kevertetjük az elegyet, utána hozzáadunk 20 ml 2 mólos toluolos izopropanol-oldatot, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vizet, nátrium-szulfátot és celitet adunk hozzá, szűrjük az elegyet, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 4,3 g nyers 3-hidroxi-6ß-[2'-bröm-3'a-(tetrahidro-piran-2"-il-oxi)-4'a-metil-4'ß-fluor-okt-l'-transz-en-il]-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3 .Ojoktánt (M+—H20 400, 398 m/e) nyerünk. 16,6 g trifenil-(4- -karboxi-butil)-foszfónium-bromidból és 1,44 g nátrium-hidridből 45 ml dimetil-szulfoxidban készített ilid-oldattal reagáltatjuk a fenti módon nyert laktolt. Egy órán át 20 C°-on állni hagyjuk az elegyet, utána 20 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 20 ml vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel kirázva eltávolítjuk a trifenil-foszfin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
