175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
3 175728 4 lehetnek. Ha R jelentése 1—12 szénatomszámú alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, propil- vagy heptilcsoport. Az R[ és R2 egyike előnyösen hidrogénatom és a másik hidroxilcsoport, vagy az R, és R2 együttesen oxocsoportot jelent. Ha R5 és R6 egyikének jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, akkor ez előnyösen metilcsoport. Ha E —(CH2)n- és (I> metilcsoport, akkor n értéke előnyösen 4, 5 vagy 6, és ha E —(CH2)n-csoport és <[> cikloalkil- vagy fenilcsoport, akkor n értéke előnyösen 2. Ha E —O—(CH2)n!.-csoport, akkor <I>=alkilcsoport esetében E előnyösen —O—CH2—CH2-csoport. A <I> előnyösen metil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy fenilcsoport. A gyógyászatilag elfogadható bázisok kationjai lehetnek például fémkationok, mint például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy alumíniumionok, vagy szerves aminok, mint például trialkil-aminok kationjai. A találmány értelmében az I általános képlet ű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy a IV általános képletű vegyületet —■ ahol R, R,, R2, R5, R6, E és <1> jelentése fent megadott, Rj és R4’ egyike a szénlánchoz egy éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódó, valamely ismert védőcsoport és másika hidrogénatom, és a 8-as és a 12-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szénláncok transz térhelyzetűek — éterhasításnak vetjük alá; és kívánt esetben valamely kapott, olyan I általános képletű vegyületet, ahol R! és R2 egyike hidrogénatom, dezacilezünk, és/vagy valamely kapott I általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, valamely gyógyászatilag elfogadható bázissal reagáltatunk. Az éterhasítási reakciót enyhe savas hidrolízis körülményei között, például mono- vagy polikarbonsavak, mint például hangyasav, ecetsav, oxálsav, citromsav vagy borkősav segítségével, valamely oldószerben, például vízben, acetonban, tetrahidro-furánban, dimetoxi-etánban vagy rövidszénláncú alifás alkoholokban végezzük. Előnyösen valamely polikarbonsav (például oxálsav vagy citromsav) 0,1—0,25 normál oldatát használjuk, valamely alkalmas, alacsony forráspontú és vízzel elegyedő oldószer jelenlétében, amelyet a reakció befejezése után csökkentett nyomáson egyszerűen eltávolíthatunk. Az itt alkalmazott, ismert védőcsoportoknak (étercsoportoknak) olyanoknak kell lenniük, hogy enyhe reakciókörülmények között, például enyhe savas hidrolízissel hidroxilcsoporttá alakíthatók legyenek. Ilyen csoportok például az acetálos éterek, az enoléterek és a szililéterek. Az előnyös védőcsoportok az V, VI, VII, VIII, IX és X általános képlettel, ahol W —O- vagy —CH2-csoport, és az Alk rövidszénláncú alkilcsoport jellemezhetők. Az I általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel más I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, például egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R egy 1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, savas vagy lúgos közegben hidrolizálhatunk, és Így egy olyan, I általános képletű vegyülethez juthatunk, ahol R hidrogénatom. Ugyanígy, egy I általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatom, valamely bázissal reagáltatva egy olyan, I általános képletű vegyülethez juthatunk, ahol az R egy kation, vagy például egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom,-> észterezhetünk és így egy olyan I általános képletű vegyülethez juthatunk, amelyben R jelentése 1—12 szénatomszámú alkilcsoport. A IV általános képletű vegyületeket a XI általános képletű Iaktonokból, ahol R5, Ré, E és <D jelentése a fent megadott, és X klór-, bróm- vagy jódatom, és ahol a laktongyűrű az oldallánchoz képest transz konfigurációjú, és a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom (mindkét esetben a prosztaglandinok számozási rendszerének megfelelő számok) egymáshoz képest előnyösen transz térhelyzetű (a lehetséges geometriai izomerek transz formája), Iaktonokból, több lépésen át állíthatjuk elő. így a XI általános képletű vegyületek közelebbről vagy a XII, vagy a XIII általános képlettel írhatók le. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a IV általános képletű vegyületek előállítására szolgáló többlépéses eljárás a következő lépésekből áll : a) A XI általános képletű halo-lakton 15-ös helyzetű (prosztaglandin számozás) oxocsoportjának redukciója, amely a XIV és XV általános képletű, ahol az x,r5,r6,e és <D jelentése a fent megadott, 15S-és 15R-olok keverékéhez vezet. A 15-ös helyzetű oxocsoport redukcióját alkalmasan valamely szerves oldószerben, mint például metanolban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban vagy ezek keverékében, például fém-bórhidridek, különösen nátrium-bórhidrid, litiumbórhidrid, cink-bórhidrid, triizobul-litium-bórhidrid vagy triizobutil-kálium-bórhidrid segítségéval végezzük. b) A 15S-ol és a 15R-ol elválasztása, E két vegyületet oszlop-kromatográfiával, páldául szilikagélen végzett oszlop-kromatográfiával vagy vékonyrétegkromatográfiával, eluensként mindkét esetben metilén klorid és dietil-éter vagy ciklohexán és dietil-éter elegyeit használva, vagy oldószerként például dietil-étert vagy diizopropilétert használva frakcionát kristályosítással választhatjuk szét, és ily módon a XVI, XVII, XVIII és XIX általános képletű tiszta, optikailag aktív antipódokat nyerhetjük. c) Egy optikailag aktív, XX általános képletű, ahol az X, Rj, R6, E és jelentése a fent megadott, és R3 és R4 egyike hidrogénatom és ugyanakkor a másik hidroxilcsoport, vegyület átalakítása egy optikailag aktív, XXI általános képletű, ahol az X, R5, R6, E és fl> jelentése a fent megadott, és az R’3 és R’4 egyike hidrogénatom és a másik egy a szénlánchoz egy éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoport, vegyületté. A XX általános képletű vegyületek éteresítését előnyösen valamely XXII általános képletű, ahol a W —O- vagy —CH2-csoport, vinil-éter segítségével, például katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav vagy benzol-szulfonsav jelenlétében reagáltatva, vagy valamely szililéter segítségével, például egy triszubsztituált klórszilán a reakcióban keletkező halogén-hidrogénsav lekötésére alkalmazott valamely bázis (például imidazol vagy egy trialkil-amin) jelenlétében reagáltatva, vagy valamely enol-éter segítségével, például valamely ciklopentanon- vagy ciklohexanon-diacetálnak egy savas katalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben, ezen oldószer forráspontján 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
