175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
5 175728 6 való reagáltatásával, amelynek során a keletkezett alkoholt kidesztilláljuk az elegyből, és ily módon az alkalmazott katalizátor mennyiségétől és a forralás időtartamától függően vegyes acetálokhoz vagy enoléterekhez jutunk, végezzük. További, e célra alkalmazható vinil-éterek a 3-metoxi-5,6-dihidro-2H-pirán és a 4-metoxi-5,6-dihidro-2H-pirán. d) A XXI általános képletű vegyületek átalakítása optikailag aktív, XXIII általános képletű, ahol az X, R’3, R4, R5, Re, E és O jelentése a fent megadott, laktollá. Ezt a redukciót diizobutil-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid segítségével, valamely semleges oldószerben, mint például toluolban, n-heptánban, n-hexánban, benzolban, vagy ezek keverékében, —30 C° alatti hőmérsékleten végezzük. e) A XXIII általános képletű laktolok reagáltatása egy —(CH2)4—COOR általános képletű, ahol az R hidrogénatom vagy egy 1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel, amikor az optikailag aktív XXIV általános képletű vegyületek, ahol az R, R'3, R4, Rs, R6, E és O jelentése a fent megadott, és ahol a természetes konfigurációjú származékok ban az R’, hidrogénatom és az R2 hidroxilcsoport, míg az ént konfigurációjú származékokban az Rj hidroxilcsoport és az R’2 hidrogénatom, és ahol a 8-as és 12-es helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó szénláncok egymáshoz képest transz térhelyzetűek, keletkeznek. Ha a Wittig-reakcióba vitt laktol szerkezete közelebbről a XXV általános képlettel írható le, akkor egy természetes konfigurációjú XXIV általános képletű vegyület, tehát ahol az RÍ hidrogénatom és az R2' hidroxilcsoport keletkezik, ha pedig a kiindulási anyagként felhasznált laktol szerkezete közelebbről a XXVI általános képlettel írható le, akkor egy ént konfigurációjú XXIV általános képletű vegyület, tehát ahol az Rj hidroxilcsoport és az R’2 hidrogénatom, keletkezik. A XXIII általános képletű laktolokban a 13-as és a 14-es helyzetű szénatomokhoz (prosztaglandin számozás) kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest vagy transz térhelyzetben (a lehetséges geometriai izomerek transz formája), vagy cisz térhelyzetben (a lehetséges geometriai izomerek cisz formája) lehetnek. Előnyösen ezek transz térhelyzetben vannak, mivel a XXIII általános képletű laktolok fent leírt előállítási reakciójában a transz-izomerek sokkal nagyobb mennyiségben (92—95%) keletkeznek, mint a cisz-izomerek (5—8%). A Wittig-reakciót az ilyen reakcióknál általánosan szokásos körülmények között, vagyis valamely szerves oldószerben, például dietil-éterben, hexánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidro-furánban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, valamely bázis, előnyösen nátrium-hidrid vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük. Ha a XXIII általános képletű laktolban az X brómvagy jódatom, akkor a laktol mólszámára számított mintegy két mólnyi mennyiségű Wittig-reagenssel végezhetjük a reakciót, és 10—20 percnyi reagáltatás elégséges. Ha a XXIII általános képletű laktolban az X klóratom, akkor a laktol mólszámára számított például 1.5—2,5 mólnyi mennyiségű Wittig-reagens használata esetén hosszabb reakcióidőt (maximum 10 óra) kell alkalmaznunk, vagy ha rövidebb reakcióidő kívánatos, akkor nagy feleslegben kell a Wittig-reagenst alkalmaznunk (a laktol mólszámára számított legalább 5 mólnyi mennyiségű Wittig-reagens, kb. 30 perces reakcióidő esetében). A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a XXIII általános képletű laktolban az X jelentése bróm- vagy jódatom, ebben az esetben ugyanis a hármas kötés kialakulása és a Wittig-reagenssel történő alkílezés egyidőben, egy lépésben játszódik le, és ehhez csak kis mennyiségű Wittig-reagens és rövid reakcióidő szükséges. A „Wittig-reagens” kifejezés XXVII általános képletű, ahol az Ra aril- vagy alkilcsoport, Hal bróm- vagy klóratom, és R hidrogénatom vagy 1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületeket jelent. Ha Ra alkilcsoport, akkor ez előnyösen etilcsoport. A Wittig-reagensek előállítását Tripett közleménye (Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406) részletesen tárgyalja. f) Szükség esetén a XXIV általános képletű vegyületek, ahol az R 1—12 szénatomszámú alkilcsoport, észteresítése, amikor a 9a- vagy 9 [i-aciloxi-származékok keletkeznek. Hagyományos módszerekkel, például valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel valamely bázis jelenlétében végezhetjük az észteresítést. Ha ebben az esetben természetes konfigurációjú, olyan XXIV általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol az Rj hidrogénatom és az R2 hidroxilcsoport, akkor természetes konfigurációjú 9a-aciIoxi-származékhoz jutunk, míg ha ént konfigurációjú, olyan XXIV általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol az R,' hidroxilcsoport és az R2 hidrogénatom, akkor ént konfigurációjú 9 (í-aciloxi-származékhoz jutunk. Ezzel szemben, ha valamely karbonsav segítségével, egy MvY3 általános képletű, ahol Mv a periódusos rendszer V. csoportjának valamely metalloid tagja és az Y alkil-, dialkil-amino- vagy arilcsoport, és valamely hidrogén-akceptor jelenlétében végezzük az észteresítést, akkor természetes konfigurációjú, olyan XXIV általános képletű vegyületből, ahol az Rj hidrogénatom és az R2 hidroxilcsoport, kiindulva, természetes konfigurációjú 9(3-aciloxi-származékot nyerünk, míg ént konfigurációjú, olyan XXIV általános képletű vegyületből, ahol az R,' hidroxilcsoport és az R2 hidrogénatom, ént konfigurációjú 9a-aciloxi-származékot nyerünk. Vagyis ez utóbbi esetben a 9-es helyzetben levő hidroxilcsoport az észteresítési reakció közben teljes inverziót szenved ; előnyösen szobahőmérsékleten, valamely semleges, vízmentes oldószerben, előnyösen valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban vagy toluolban, vagy nyíltláncú vagy gyűrűs éterekben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, mint például metilén-kloridban vagy diklór-etánban végezzük a reakciót. Az alkohol mólszámára számított legalább 1,5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk valamennyi reagenst, tehát az MVY3 általános képletű vegyületeket, az észteresítő karbonsavat és a hidrogénakceptort ; elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
