175676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(szubsztituált fenil)-oxazolidinonok és kénanalógjaik előállítására
3 175676 4 ma bronchialis és trombolitikus megbetegedések, melyeknél a ciklusos nukleotidok anyagcseréjében zavar jelentkezik (Tateson, J. E., Trist, D. G., Inhibition of adenosine-3',5'-cyclic monophosphate phosphodiesterase by potential antiallergic compounds, Life Sei. 18, 153—62, De Gaetano, G., Pharmacology of platelet aggregation; Pharmacol. Res. Commun. 7, 301—309, 1975) kezelésére. A leírt hatások alapján a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket az említett megbetegedések kezelésére alkalmazzák. A gyógyászati készítmények előállítása az enterális és parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállításánál szokásos hordozóanyagokkal, például víz, alkohol, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, keményítők, magnéziumsztcarát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok felhasználásával történik. A gyógyászati készítményeket szilárd, például tabletta-, kapszula-, drazsé-, kúp- vagy folyékony, például oldat-, szuszpenzió- vagy emulzióalakra dolgozzuk fel. A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek előállítására, és az jellemzi, hogy egy II általános képletű — ahol Rj, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott jelentésű —2-amino-l-(3,4-diszubsztituált fenil)-etanoit egy III általános képletű — mely képletben X' és Y —OR csoportot, klór-, brómatomot vagy imidazolilcsoportot jelent és R jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, vagy a két R csoport együtt alkiléncsoportot alkot vagy X' és Y együtt kénatomot jelent, és X jelentése a fenti — szénsav- vagy tioszénsav-származékkal reagáltatunk, inert oldószerben melegítés közben, bázikus katalizátor jelenlétében, majd kívánt esetben egy —OR2 helyén álló benziloxicsoportot szabad hidroxilcsoporttá hidrogénezünk, s azt alkilezzük vagy ha R3 hidrogénatomot jelent, azt valamely R3 jelentésének megfelelő alkil-, aralkil- vagy acilhalogeniddel vagy acilanhidriddel emelt hőmérsékleten reagáltatvaN-alkilezzük vagy N-acilezzük. AII általános képletű vegyületek gyűrűzárási reakcióját minden III általános képletű szénsav-, illetve tioszénsav-származékkal elvégezhetjük. Az R csoport hasonló vagy eltérő jelentésű lehet. így jelenthet rövidszénláncú alkilcsoportot vagy aralkilcsoportot, például metil-, etil- vagy benzilcsoportot. Jelenthet még alkiléncsoportot is, például propilén- vagy izobutiléncsoportot. Az alkalmazott oldószerek a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben célszerűen semlegesek. Ilyen oldószer például egy éter, például a dietiléter, a glikoldimetiléter vagy a dietilénglikoldimetiléter, egy alifás vagy aromás szénhidrogén, például a hexán, benzol, toluol, xilol és a mezitilén, de alkalmas oldószer egy alkohol is, például a metanol, az etanol, a propanol, a butanol, valamint a dimetilszulfoxid, a glikolmonometiléter és a dietilénglikolmonometiléter. A reakciót célszerűen melegítés közben végezzük. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérséklet felett kell tartani, és a reakcióelegy forráspontjáig emelhetjük. Ennek megfelelően 60—200 C°, előnyösen 100—160 C° hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A gyűrűzárási reakciót egy bázisos katalizátor jelenlétében végezzük. Megfelelő bázisos katalizátorok az alkálifém- és az alkáliföldfém-karbonátok és főként -alkoholátok, például a nátriumalkoholát, vagy a káliumkarbonát. Megfelelő bázisos katalizátorok azonban a szerves bázisok is, például a piridin, a trietilamin, az alkálifém- és az alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátriumhidroxid. Az utóbbi bázisos katalizátorokat főként abban az esetben alkalmazzuk, ha X' vagy Y halogénatomot jelent. Abban az esetben, ha X' és Y halogénatomot, például klóratomot jelent, ezt egy bázisos katalizátor hozzáadásával eltávolíthatjuk. Abban az esetben, ha X' és Y imidazolilcsoportot jelentenek, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, és oldószerként dimetilformamidot, tetrahidrofuránt vagy metilénkloridot alkalmazunk. A gyűrűzárási reakciót adott esetben követő, benzilcsoport reduktív úton történő hasítási reakcióját bármely fémkatalizátorral, például platinával, palládiummal, ródiummal vagy nikkellel végezhetjük. A fémkatalizátorokat vagy tiszta állapotban, vagy egy hordozóanyagra, például szénre, kalciumkarbonátra vagy báriumszulfátra felvive alkalmazzuk. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, mely a reakcióban résztvevő anyagokkal a találmány szerinti reakciókörülmények között semleges, ilyen oldószerek például a szerves savak, például az ecetsav vagy a propionsav, a rövidszénláncú alkoholok, például a metanol vagy az etanol, az észterek, például az etilacetát, alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogének. A gyűrűzárási reakcióhoz adott esetben kapcsolódó, a hidrogénezést követő O-alkilezést (R2 hidrogénatomot jelent) önmagukban ismert módszerek szerint végezzük. Alkilező szerként előnyösen egy megfelelő R2-halogenidet alkalmazunk. Halogenidek közül a kloridok, bromidok jodidok a megfelelőek. Az I általános képletű hidroxil-vegyület alkilezését úgy végezzük, hogy az I általános képletű hidroxil-vegyületet egy poláris oldószerben oldjuk, és egy bázis jelenlétében az alkilezőszerrel 30—150 C° közötti hőmérsékletre melegítjük. Bázisként például nátriumhidridet, kalciumkarbonátot, káliumkarbonátot, alkálialkoholátokat, például nátriumetilátot, káliumbutilátot és kálium-terc-butilátot alkalmazhatunk. Megfelelő oldószer a dimetilformamid, a dimetilacetamid, a hexametilfoszforsavtriamid, az acetonitril, a dimetilszulfoxid, a tetrahidrofurán, a dioxán, a ketonok, például az aceton és a metilizobutilketon, valamint alkoholok, például az etanol, a butanol és a terc-butanol. A gyűrűzárási reakcióhoz adott esetben kapcsolódó N-acilezést, illetve N-alkilezést (R3 hidrogénatomot jelent) szintén az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük. így az aminovegyületet egy poláris oldószerben oldjuk, és egy sóképző anyag jelenlétében egy alkilvagy aralkil-, illetve acilhalogeniddel vagy acilanhidriddel 40—150 C°-ra melegítjük. Poláris oldószerként például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, valamint alkoholokat, például etanolt vagy butanolt alkalmazhatunk. Megfelelő sóképző anyag például a nátriumhidrid, a káliumkarbonát, az alkálialkoholátok, például a nátriumetilát, a kálium-terc-butilát stb. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. 1. példa 5-(3-benziloxi-4-metoxi-fenil)-2-oxazolidinon 3,18, 6 mmól 3-benziloxi-4-metoxi-benzaldehidet 1200 ml éterben oldunk. Ehhez az oldathoz 558 mmól 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
