175669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatákony triazinon-származékok előállítására
5 175669 6 sal előállított vegyületeket rendes körülmények között gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be. Ezek a készítmények lényegében a hatóanyagot alapvegyület vagy addíciós só formájában valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Az addíciós sók valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott sók lehetnek. Ilyen addíciós sók a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és a maleinsavval alkotott sók lehetnek. Ezek a sók legegyszerűbben a megfelelő (3) általános képletű bázisokból szabványos módszerekkel, például a bázisnak savval való kezelésével állíthatók elő valamely rövidszénláncú alkanolban vagy ioncserélő-gyanta felhasználásával, de előállíthatok nemcsak közvetlenül a bázisból, hanem valamely más addíciós sóból is. Valamely (3) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sót és megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik. A találmány kiterjed továbbá a H2-hisztamin-receptorok blokkolására is, amely abban áll, hogy valamely (3) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját tartalmazó készítményt beadjuk a betegnek. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag például szilárd vagy folyékony lehet. Vivőanyagokként például szilárd vivőanyagok, így a laktóz, terra alba, szukróz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát, sztearinsav és hasonlók jönnek számításba. Folyékony vivőanyagok a szirupok, a földimogyoróolaj, az olívaolaj, a víz és hasonlók lehetnek. A gyógyszerészeti formák széles területét felölelő formák használhatók. Abban az esetben, ha szilárd vivőanyagot alkalmazunk, akkor a készítményt tablettázhatjuk, keményzselatin kapszulákba tölthetjük por vagy pellet formában, de készíthetjük pilulák vagy pasztillák formájában egyaránt. A szilárd vivőanyag tág határok között változhat, előnyösen azonban 25 mg-tól 300 ingig terjed. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatin kapszula, például ampullában töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem-vizes folyékony szuszpenzió alakjában állítható elő. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással és tablettázással állíthatjuk elő vagy a hatóanyagot feloldjuk a kívánt készítmény előállítása céljából. A hatóanyagnak a Hr és Hrhisztamin-receptorok blokkolására szükséges mennyiségben kell jelen lennie a készítményben. A beadást orális vagy parenterális úton végezhetjük. Az adagolási egységek a hatóanyagot előnyösen 50—250 mg mennyiségben tartalmazzák. A hatóanyagot 1—6 alkalommal adhatjuk be naponta. A napi adag előnyösen 150 mg-tól körülbelül 1500 mg mennyiségig terjed. A készítményt előnyösen adagolható formában a beadás módjának megfelelően formázzuk, így tabletták, kapszulák, befecskendezhető oldatok, vagy topikális használatra krémek vagy kenőcsök formájában állítjuk elő. A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 3-[2-(5-metil-4-imidazolil-metil-tio)-etil-amino]-6-(3--metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-5-on 1.25,9 g m-ánizsaldehidet, 15,2 g N-acetil-glicint és 7,8 g nátriumacetátot visszafolyatás közben együtt melegítünk 50 ml ecetsavanhidridben 3/4 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, 150 ml vizet adunk hozzá és utána szűrjük. Ily módon 27,7 g nyers azlaktont kapunk, amelynek az olvadáspontja 145—150 °C. A nyers terméket 1 n sósav 450 ml mennyiségével forralás közben hidrolizáljuk, utána lehűtjük és éterrel extraháljuk. Ily módon 6,3 g 3-(3-metoxi-fenil)-piruvinsavat kapunk halványsárga olajos szilárdanyag alakjában. 2. 2, lg 3-(3-metoxi-fenil)-piruvinsavat, 0,98 g tioszemikarbazidot és 1,5 g nátriumhidroxidot együtt melegítünk 70—75°-on 30 ml vízben 1 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és megsavanyítjuk, így olajat kapunk, amelyet kromatografálunk és ily módon 6-(3-metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-3-tion-5-ont kapunk halványsárga szilárdanyag alakjában. A terméket etilacetát—benzol elegyből átkristályosítjuk és így tiszta terméket kapunk. Op. 140—141°. Analízis a CijH|jN302S képletre: Talált: C 53,1 ; H 4,6; N 16,8; S 12,6%. Számított: C 53,0; H 4,5; N 16,9; S 12,9%. 3.0,34 g nátriumot feloldunk 25 ml etanolban és hozzáadunk 3,5 g 6-(3-metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-3- -tion-5-ont, majd az oldatot jégben hűtjük. Ezután 2,1 g metiljodidot adunk az oldathoz és az elegyet 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,5 g metiljodidot és nátriumetoxid-oldatot (amely 0,05 g nátriummal egyenértékű) adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át hűtjük és utána szűrjük, így 2,5 g 3-metiltio-6-(3- -metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-5-ont kapunk, amely 185— 186°-on olvad. További terméket kapunk az anyalúgból, ha azt szárazra pároljuk és a maradékot híg hidrogénklorid-oldattal kezeljük. 4. 1,07 g 3-metiltio-6-(3-metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-5- -ont és 0,77 g 2-(5-metil-4-imidazolil-metil-tio)-etil-amint együtt melegítjük 3/4 óra hosszat 160—170°-os olajfürdőn. A megszilárdult tömeget körülbelül 15 ml metanol alatt megtöijük és 5 percig forraljuk. Lehűtés után a kivált szilárd anyagot, amely fehér színű, szűréssel elkülönítjük és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,65 g menynyiségben színtelen szilárd anyag alakjában. Op. 203—204°. Analízis a C,gH22N602S képletre: Talált: C 55,7; H 5,7; N 21,7; S 8,3%. Számított: C 55,9; H 5,7; N 21,8; S 8,3%. 2. példa 3-[2-(2-tiazolil-metil-tio)-etil-amino]-6-(3-metoxi-benzil y 1,2,4-triazin-5-on 1,18 g 3-metiltio-6-(3-metoxi-benzil)-l,2,4-triazin-5- -ont és 0,87 g 2-{2-tiazolil-metil-tio)-etil-amint együtt melegítünk 160—170°-os olajfürdőn 3/4 óra hosszat. A keletkező olajat kromatografáljuk és etanolból átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
