175629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékokat és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 175629 6 készített szuszpenzióját és 1 g metiljodidot 6 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, a káliumkarbonátot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet 5 ml 5 n vízmentes etanolos sósav-oldatban oldunk fel, és az oldatot 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,28 g (1-metil-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidrokloridot kapunk, amely 272 °C-on olvad. MMR spek truma (CDC13—CF3COOH) 8 : 8,2—7,2 ppm (aromás protonok), 3.6— 2,8 ppm (—NCH2— és —CO—CH2), 3,8 ppm \ (N-CHj) és / I I 1.6— 2,2 ppm (=CH és —CH2). Hasonló módon állítjuk elő az alábbi terméket: 6. példa (l-benzil-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidroklorid 3-indolil-( 1 -benziloxikarbonil-piperidil-4-metil)-ketonból és benzilbromidból kiindulva (l-benzil-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidrokloridot állítunk elő, amely 152 °C-on olvad. NMR spektruma (CDC13—CF3COOH)8: 8,2—7,3 ppm (aromás protonok) \ 7,6 ppm (NH), 5,4 ppm (—CH2—C6H5), 3,6—3 ppm (N—CH2 és —COCH2)és 1,7—2,2 ppm (=CH— és -CH2-). 7. példa 4-[2-(5-metoxi-3-indoIil)-etil]-piperidin 0,152 g lítium-aluminium-hidrid 8 ml vizes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 0,54 g (5-metoxi-3-indolil)-(piperidil-4- -metil)-keton 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután 0 °C-ra hűtjük le, és egymás után 0,15 ml vizet, 0,12 ml 5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 0,6 ml vizet adunk hozzá. A képződő ásványi sókat kiszűrjük és kétszer mossuk, összesen 20 ml metilénkloriddal. Az egyesített szerves oldatokat káliumkarbonáton megszárltjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,3 g olajszerű terméket kapunk, amelyet etilacetátból kristályosítunk. 4-[2-(5-metoxi-3-indolil)■etill-piperidint kapunk, amely 114 °C-on olvad. MMR spektruma (CDC13) 8: 6,8—7,2 ppm (aromás protonok), 3,8 ppm (CH30—), 2,3 ppm \ ' I II (N—CH2; —CH2), és 1—2 ppm (=CH-és —CH2). 8. példa 4-[2-(5-klór-3-indoliI)-etil]-piperidin (5-klór-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton redukciójával 4-[2-(5-klór-3-indolil)-etil]-piperidint állítunk elő, amely 160 °C-on olvad. Elemi összetétele: a C15H19C1N2 képletre: Számított: C 68,60% H 7,24% N 10,68% Talált: C 68,65% H 7,31% N 10,57% 9. példa 4-[3-(3-indolil)-propil]-piperidin-fumarát 1 -(3-indoIil)-3-(piperidil-4-)-propanon redukciójával 4-[3-(3-indolil)-propil]-piperidint kapunk olaj alakjában, amelynek fumarátja 228 °C-on olvad. Anhidrotitrimetriás meghatározása: 100%. NMR spektruma: (CDCI3) 8: 7,5—6,7 (aromás protonok), 2,4—3,1 \ \ I II (N—CH2; >C—CH2), és 1—2 ppm (=CH és- CÍI2). Farmakológiai sajátságok A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatását in vitro vizsgáltuk az agyi monoaminoknak a patkányok agyi szinaptoszómái által való újrafelvételére kifejtett gátlás meghatározásával, Kannengiesser és Koll módszerével [Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 73], Az 1. táblázatban megadott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szelektíven hatnak az agy szerotoninjára, míg a noradrenalinra és a dopaminra kifejtett hatásuk 20— 3000-szer csekélyebb. Az 1. és 9. példa szerinti vegyületek különösen sokkal szelektívebb hatást mutatnak, mint az összehasonlító vegyületként használt Clomipramin. 1. táblázat A példa száma I„ (xM/liter NA DA SHT í. 20 65 0,08 2. 160 70 0,65 3. 30 12 0,60 9. 13 5,5 0,04 Clomipramin 7 5 0,07 (I50): 50%-os gátló hatás a noradrenalin (NA), a dopamin (DA) és a szerotonin (SHT) patkányok agyában levő szinaptoszómák által való újrafelvételére A találmány szerinti vegyületek szorongáscsillapító hatását Möhler és mtsai módszerével vizsgáltuk (Life Sei., 20,1977. 2101). Ez az in vitro kísérleti módszer oly 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
