175629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékokat és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 175629 8 módon nyújt lehetőséget a szorongáscsillapító hatás demonstrálására, hogy kimutatja a specifikus 3H-diazepámnak a patkány agyhártyája által való megkötésére kifejtett gátló hatást. Az alábbi táblázatban bemutatott vizsgálati eredmények arról tanúskodnak, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erős diazepám-kiszorító hatásuk van. 2. táblázat A példa száma A specifikus ‘H-diazepám megkötésének gátlása patkány agyhártyájában Kt(uM) í. 43 7. 40 8. 37 9. 70 imipramin hatástalan (összehasonlító vegyület) A találmány szerinti vegyületeknek a Möhler-féle kísérletben kimutatott hatása nem azonos a láb-sokkal indukált verekedési hajlam leküzdésével, amely — mint ismeretes — Tedeschi R. E. és mtsai módszerével mutatható ki [J. Pharmacol., 125 (1959), 28]. Ez az eltérés azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek szedatív hatástól mentes szorongáscsökkentő hatást mutatnak, ami ezen a területen teljesen új. Az I általános képletű vegyületek nemcsak a feszültség tüneti kezelésére használhatók, hanem olyan esetekben is, amikor a szorongást stresszhatás idézi elő vagy amikor emocionális eredetű szomatikus panaszok vannak. E vegyületeket nemcsak a depressziv tünetekben megnyilvánuló pszichoneurózis, hanem a feszültség, a nyugtalanság, a félelem vagy az izgalom esetében is alkalmazhatjuk. A szedatívumként és szorongáscsökkentőként ismert benzodiazepinektől eltérően az I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik szedatív hatást nem mutatnak. E vegyületek pszichikai stimulánsként hatnak. Toxikológiai vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek akut toxicitását és szimptomatologikus sajátságait CD, (Charles River) törzshöz tartozó hím egereken vizsgáltuk. A vizsgált vegyületet intravénásán és orálisan adtuk be. A DLJ0 értéket 3 napos megfigyelés után számítottuk ki J. 3. ReedésH. Muench[Am. J. Hyg. 27 (1938), 493] kumulatív módszerével. A kapott DL50 értékeket a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat A példa száma Akut toxicitás egéren DL,, (mg/kg) intravénás beadás esetén orális beadás esetén í. 47 300—900 2. 44 900 3. — 300—900 Clomipramin 45 380 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát egérre viszonylag kevésbé toxikusak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tabletta, kapszula, zselatinkapszula, kúp, iható vagy injektálható folyadékok alakjában használhatjuk a humán terápiában a szerotoninerg rendszer zavarai által okozott betegségek, elsősorban különféle depressziós pszichikai zavarok kezelésére. A vegyületek dózisa az elérni kívánt hatástól és a beadás módjától függ. A napi dózis például 5—250 mg lehet orális beadás esetén, az egységdózis ugyanakkor 1—50 mg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű indol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy 1—2 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent, X jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, A jelentése —CO-csoport, vagy —CH2-csoport, és n értéke 1 vagy 2, azzal a kikötéssel, hogy ha A jelentése —CH2- csoport és n értéke 1, akkor X hidrogéntől eltérő csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —CO-csoport, X és n jelentése a fenti és R hidrogénatomot jelent, egy II általános képletű vegyületet ahol X a fenti jelentésű és X' halogénatomot jelent, egy III általános képletű savkloriddal, ahol n a fenti jelentésű és Begy amino-védőcsoportot—előnyösen benziloxikarbonil-csoportot — jelent, reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű vegyületből egy savval egy közömbös oldószerben, vagy katalitikus hidrogénezéssel, vagy nátriummal folyékony ammóniában eltávolítjuk a B védőcsoportot, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —CO-csoport, és R jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoport, egy II általános képletű vegyületet, ahol X jelentése a tárgyi körben megadott és X’ jelentése halogénatom, egy III általános képletű savkloriddal, ahol n jelentése a tárgyi körben megadott és B jelentése amino-védőcsoport —- előnyösen benziloxikarbonil-csoport — reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet egy alkilezőszerrel vagy aralkilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott vegyületből egy savval oldószerben, vagy katalitikus hidrogénezéssel, vagy nátriummal folyékony ammóniában eltávolítjuk a B védőcsoportot, majd c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —CH2-csoport, egy a) vagy b) eljárásváltozattal előállított vegyületet, ahol A jelentése —CO-csoport, R, X és n jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a kikötéssel, hogy ha n értéke 1, akkor X hidrogéntől eltérő szubsztituens, hidrazinnal egy alkálifém-hidroxid jelenlétében, egy fémhidriddel, egy komplex fémhidriddel vagy diboránnal redukálunk, majd kívánt esetben egy aj, b) vagy c) eljárásváltozattal előállított vegyületet egy ásványi vagy szerves savval sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganato-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
