175629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékokat és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 175620 4 kloridot egy közömbös oldószerrel, így benzollal készített oldat alakjában alkalmazzuk. b) lépés Ebben a lépésben a B védőcsoportot e csoport kémiai természetétől függő módon különféle körülmények között távolíthatjuk el. így például a benziloxikarbonil-csoportot egy savval hasíthatjuk le egy közömbös oldószer jelenlétében, így például ecetsavval etanolban, vagy pedig enyhe katalitikus hidrogénezéssel, vagy ismét más módon nátriummal folyékony ammóniában. Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése —CO-csoport, és R alkil-csoportot vagy aralkil-csoportot jelent, a IV általános képletű vegyületek alkilezésével vagy aralkilezésével állíthatjuk elő. A IV általános képletű vegyületek így előállított N-szubsztituált származékaiból a fent ismertetett módon távolíthatjuk el azután a B védőcsoportot. A IV általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkilezzük vagy aralkilezzük. E célra használhatunk minden olyan eljárást, amely alkalmas az indol-gyűrű N-szubsztituálására. Ilyen eljárást ismertet például W. J. Houlihan [Indoles, I, 90, Wiley-Interscience (1972)]. A molekula karbonilcsoportját érintő mellékreakciókat oly módon kerülhetjük el, hogy célszerűen nem alkalmazunk túlságosan erős fémes reagenseket, így alkálifém-hidridet vagy alkálifém-amidot. Előnyösen a szokásos alkilezőszereket vagy aralkilezőszereket használjuk, így alkilhalogenideket vagy aralkilhalogenideket, és a reakciót egy savmegkötő bázis, így káliumkarbonát jelenlétében egy közömbös oldószerben, mint acetonban hajthatjuk végre. A kapott terméket fizikai módszerekkel, így desztillációval, kristályosítással vagy kromatografálással, vagy kémiai módszerekkel, így például sóképzéssel és a bázis újbóli felszabadításával tisztíthatjuk. A kapott vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal sóvá alakíthatjuk egy megfelelő oldószerben. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3-indolil-(piperidil-4-metil)-keton-hidrokIorid 7,1 g magnéziumforgács 90 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához hozzáadunk egy jódkristályt. A reakcióelegyet forráspontig melegítjük, és visszafolyató hűtő alatt való melegítés közben lassan összekeverjük 42 g metiljodid 90 ml vízmentes éterrel készített oldatával. A forralást addig folytatjuk, amíg a magnézium elfogy. Ezután 20 °C-ra hűtjük le a reakcióelegyet, és 10 perc alatt hozzáadjuk 15,7 g indol 90 ml vízmentes éterrel készített oldatát. Ezután addig melegítjük, amíg az éter ismét forrni kezd, és 1 órán át forraljuk a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, és fokozatosan hozzáadjuk 1-benziloxikarbonil-piperidil-4-ecetsav-klorid oldatát. [Ez utóbbit 31,8 g tionilklorid és 37,1 g l-benziloxikarbonil-piperidil-4-ecetsav reakciójával állíthatjuk elő I. de Graw (J. Hetero. Chem. 3., 90, 1966) módszere szerint.] Ekkor kiválik egy olaj, amely azután kristályosodik. A szuszpenziót 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 30 ml 2 n sósavat, amikoris az anyag azonnal feloldódik. A szerves fázist dekantáljuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 54,3 g olaj marad vissza, amelyet 500 ml 5 n vízmentes etanolos sósav-oldatban oldunk. A kapott oldatot 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml forró izopropanolban oldjuk, azután az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. A kivált kristályokat kiszűrjük, megszárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 20 g 3-indolil-(piperidil-4-metil)-keton-hidrokloridot kapunk, amely 280 °C fölött olvad. Elemi összetétele: a CjjH^^O.HCl képletre: Számított: C 64,60% H 6,82% N 10,06% Talált: C 64,59% H 6,80% N 9,84% A fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi példákban ismertetett termékeket : 2. példa (5-metoxi-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidroklorid 5-metoxi-indolból és l-benziIoxikarbonil-piperidil-4- -ecetsavból kiindulva (5-metoxi-3-indolil)-(piperidil-4- -metil)-keton-hidrokloridot kapunk, amely 265 °C-on olvad. Elemi összetétele: a C16H20N2O2.HCl képletre: Számított: C 62,2% H 6,81% N 9,09% Talált: C 62,3% H 6,85% N 8,98% 3. példa (5-klór-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidroklorid 5-klór-indolból és l-benziloxikarbonil-piperidil-4- -ecetsavból kiindulva (5-klór-3-indolil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidrokloridot állítunk elő, amely 260 °C fölött olvad. Elemi összetétele: a C15H17ClN2O.HCl képletre: Számított: C 57,50% H 5,75% N 8,94% Cl 22,70% Talált: C 57,53% H 5,62% N 8,93% Cl 22,35% 4. példa l-(3-indolil)-3-(piperidil-4)-propanon-metánszu!fonát Indolból és l-benziloxikarbonil-piperidil-4-propionsavból kiindulva l-(3-indolil)-3-(4-piperidil)-propanon-metánszulfonátot kapunk, amely 198 °C-on olvad. Elemi összetétele: a CI6H2oN2O.CH3S03H képletre: Számított: C 58,0% H 6,82% N 7,95% S 9,50% Talált: C 58,1% H 7,03% N 7,78% S 8,94% 5. példa (l-metiI-3-indoIil)-(piperidil-4-metil)-keton-hidroklorid 2 g vízmentes káliumkarbonátnak 0,6 g 3-indolil-(l-benziloxikarbonil-piperidil-4-metil)-keton oldatával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
