175613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[(1-piperidinil)-alkil]- aril- karboxamid-származékok előállítására
15 175613 16 nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján 8-ra beállítjuk és ezután háromszor triklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikoris maradékként 62 súlyrész l-(2,5-diklór-benzoil)-aziridint kapunk. 8. példa 72 súlyrész 2-piridinkarbonsav-metilészter és 32 súlyrész 2-amino-etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át óvatosan forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet ötször triklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikoris maradékként 49 súlyrész mennyiségben N-(2-hidroxi-etil)-2-piridin-karboxamidot adunk. Az előző lépésben kapott termékből 49 súlyrészhez élénk keverés közben cseppenként hozzáadunk 80 súlyrész szulfinil-kloridot, majd az adagolás befejezése után először visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük a kapott reakcióelegyet. Ezután a szulfinil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk, a maradékot pedig forró metanolba öntjük. Lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük) és 2,2'-oxi-bisz-propánnal alaposan átmossuk, amikoris első frakcióként 14 súlyrész N-(2-klór-etil)-2-piridin-karboxamid-hidrokloridot kapunk. Az előzőleg félretett szűrletet ezután 2,2'-oxi-bisz-propánnal keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, amikoris második frakcióként további 30 súlyrész N-(2-klór-etil)-2-piridin-karboxamid-hidrokloridot kapunk. 9. példa Keverés közben 5,5 súlyrész l-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-metilészter és 2,4 súlyrész 2-amino-etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk és ezután ezt a két műveletet megismételjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk triklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot petroléterrel felvesszük, amikoris a kapott oldatot tartalmazó edény falának kapargatása hatására a termék kikristályosodik. Ezután kiszűrjük és szárítjuk. így 1,9 súlyrész mennyiségben a 78,1 °C olvadáspontú N-(2-hidroxi-et il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-karboxamidot kapjuk. Keverés közben az előző lépésben kapott vegyületből 40 súlyrész 450 súlyrész triklórmetánnak készült oldatához egy csepp piridint, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként 28,3 súlyrész szulfinil-kloridot adunk (a reakció enyhén exoterm; hőmérséklete 15 °C-ról 25 °C-ra emelkedik). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk triklórmetán és metanol 96: 4 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 2,2'-oxi-bisz-propánnal keverjük. A kivált terméket ezután kiszűrjük, és szárítjuk, amikoris 15 súlyrész N-(2-kiór-etil)-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamidot kapunk. 10. példa Keverés közben 12,94 súlyrész (2-bróm-etil)-karbaminsav-etilészter, 15,68 súlyrész 5-klór-l,3-dihidro-l-(4-piperidil)-2H-benzimidazol-2-on, 10,08 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonát és 160 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és triklórmetánnal mossuk. A szűrlet fázisait egymástól elválasztjuk, a szerves fázist pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot 2-propanonban keverjük. A reagálatlan kiindulási anyagot kiszűrjük, a szűrletet pedig szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 90: 10 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a kapott maradékot pedig 70% etanol és 30% víz elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, amikoris 6,5 súlyrész mennyiségben 187,7 °C olvadáspontú 2-[4-(5- -klór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l-piperidinil]-etil-karbaminsav-etilésztert kapunk. Az előző lépésben kapott vegyületből 6,6 súlyrész, 60 súlyrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 4 súlyrész víz keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd lehűtés után a kivált terméket kiszűrjük és vízből átkristályosítjuk. így 5,5 súlyrész mennyiségben a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú l-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-5- -klór-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-dihidrobromidot kapjuk. 11. példa Keverés közben 38 súlyrész l-(fenil-metil)-4-piperidinamin, 40 súlyrész 2-klór-nitrobenzol, 32 súlyrész nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 320 súlyrész ciklohexanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 300 súlyrész vizet adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 160 súlyrész benzollal hígítjuk és ezt követően 150—150 súlyrész vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 40 súlyrész 2,2'-oxi-bisz-propán és 160 súlyrész hexán elegyében, majd az így kapott oldatot —15 °C-ra hűtjük, amikoris csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig félretesszük. A csapadékot ezután 160 súlyrész 2,2'-oxi-bisz-propánból átkristályosítjuk, amikoris 18,5 súlyrész mennyiségben a 93,4—94,6 °C olvadáspontú N-(2- -nitro-fenii)-l-(fenil-metil)-4-piperidinamint kapjuk. 31 súlyrész N-(2-nitro-fenil)-l-(fenil-metil)-4-piperidinamin 160 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát atmoszferikus nyomáson és 40 °C-on 20 súlyrész Raneynikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután számított mennyiségű hidrogéngáz (3 mól) abszorbeálódott, a hidrogénezést megszakítjuk úgy, hogy a katalizátort kisiűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot ezután 160 súlyrész 2,2'-oxi-bisz-propánnal mossuk, amikoris 22 súlyrész mennyiségben a 112— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
