175594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalálásra alkalmas labdaccsá formulázott gyógyszerkészítmények előállítására
alább 50%-a, célszerűen legalább 75%-a, legelőnyösebben pedig legalább 90%-a kiürül az egyes kapszulákból. (A százalékok súlyszázalékban értendők.) Az alábbiakban az ugyancsak nagyjelentőségű szilárdsági próbát ismertetjük. A találmány szerinti labdacsok szilárdsági fokát olyan készüléken vizsgáljuk (a készüléket az Instron Limited, Coronation Road, High Wycombe, Buckinghamshire, Anglia, cég állítja elő és Model TM—SM néven hozza forgalomba), mellyel az anyagok feszültségi, illetve terhelési jellemzőit lehet megnézni. A készülék egy beütőfejet tartalmaz, mely szorosan illeszkedik a 4 mm átmérőjű és 1,55 cm mély süllyesztékbe. A süllyesztők felső vége nyitott, kivéve azt az esetet, ha a beütőfej ebbe a végébe illeszkedik. A beütőfej alsó végét pedig egy nyomásérzékelő lemez zárja le. A vizsgálandó anyagot lazán töltjük be a süllyesztékbe. A beütőfej állandó sebességgel mozog a süllyesztőkben a felső végétől lefelé, ezalatt a nyomásérzékelő lemezen észlelt nyomást grafikusan regisztráljuk. Azt találtuk, ha a mérést a találmány szerinti laza labdacsokkal végeztük, hogy a nyomásérzékelő lemezen akkor mérünk 10 g-t, ha a labdacsok térfogata eredeti térfogatuk 25—35%-ával, előnyösen 30%-ával csökken. A nyomásérzékelő lemezen 1 kg-ot pedig akkor mérünk, ha a labdacsok térfogata eredeti térfogatuk 50—70%-ával, előnyösen 60%-ával csökken. Megfigyelhető volt, hogy a nyomásérzékelő lemezen az erő nem nő egyenletesen, hanem lépcsőzetesen változik. Az erő növekedése a nyomásérzékelő lemezen nem folyamatos, hanem a behatolás előrehaladtával erőcsökkenések és erőnövelések egyaránt tapasztalhatók. Feltételezhető, hogy a laza labdacsok szétaprózódásának tulajdonítható ez a szabálytalan viselkedés. A találmány oltalmi köre kiterjed olyan kapszulába vagy hasonló tartóba töltött laza labdacsok előállítására is, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított gömböcskéknek egyéb labdacsokkal vagy részecskékkel való társítása révén nyerünk. A tartót (kapszulát) lazán, előnyösen térfogatának 80%-nál kisebb, célszerűen 50%-ánál kisebb mértékig töltjük meg. A laza labdacsok nem tömörödhetnek össze a tartóban. Ajánlatos, hogy a tartály, például kapszula 10—100 mg laza labdacsot tartalmazzon. Előnyösen olyan tartályt alkalmazunk, amely már a gyártás során megfelelően át van lyukasztva (és be van fedve, például egy műanyag fedősapkával). Ezt a tartályt a sapka eltávolítása után olyan inhaláló készülékben is használhatjuk, melynek nincs lyukasztó szerkezete. A találmány szerinti, laza labdacsok előállítására irányuló eljárás többféleképpen is lefolytatható. A találmány szerint a laza labdacsok előállítását olyan gyógyszer részecskék szabályozott agglomerálásával végezzük, amelyek önmaguktól is tömörödní képesek, illetve ilyenné tehetők. A szabályozott agglomerálást az alábbi módon végezhetjük: a) a gyógyszer részecskéket egy nyíláson keresztül extrudáljuk; b) az irányított agglomerálást fluid-ágyas rendszerben végezzük vagy c) a gyógyszer zagyot, illetve oldatot porlasztva szárítjuk. A találmány előnyös foganatosítási módjának értelmében az a) módszer szerint járunk el. Eszerint a finom eloszlású, például 0,01—10 mikron főméretű gyógyszer-részecskéket — amennyiben szükséges — előkezeljük, hogy a porrészecskék agglomerizálódását elősegítsük. Ha a gyógyszer higroszkópos, az előkezelés abból áll, hogy a porrészecskéket például 15—50 °C közötti hőmérsékleten nedves légtérben tartva megnedvesítjük. Megfelelő öntömörödés biztosításához szükséges víz mennyisége gyógyszerenként változik. Általában a por szabad víztartalmát nem célszerű 15 s%-nál magasabban tartani. Ez előnyösen 5— 10%. Ha a gyógyszer nem higroszkópos, a szükséges öntömörödést gyógyászatilag elfogadható kötőanyagok, például a korábban említett kötőanyagok bármelyikének hozzáadásával biztosítjuk, vagy a port gondosan ellenőrzött körülmények között, egy olyan folyadékkal kezelhetjük, amely elpárolgása után olyan szilárd maradékot képez, mely a porrészecskék között kötést biztosít, vagy a részecskék megfelelő belső érintkezését elősegíti. Meg kell jegyeznünk, hogy a kezelt gyógyszerből formulázott labdacs belső összetartóereje a kötőanyag megválasztásával befolyásolható. Kívánt esetben a higroszkópos gyógyszer esetében is alkalmazhatunk kötőanyag oldatot, az előállítandó labdacs belső összetartóerejének növelése végett. Miután a részecskéket az agglomerálódásra képessé tettük, átbocsájtjuk őket egy olyan nyíláson, melynek mérete közel azonos az előállítandó labdacs méretével. Így a részecskéket átpréselhetjük egy olyan vibrációs szita nyílásain, melynek nyílásmérete hasonló az előállítani kívánt labdacs méretéhez. Miközben az anyag áthalad a nyíláson, gömböcskékhez hasonló formátumot nyer. A b) eljárás szerint a finom gyógyszer részecskéket szuszpendáljuk labdacs készítése céljából. A gyógyszer részecskéket együtt szuszpendálhatjuk mindazokkal az anyagokkal, amelyeket bekeverni szándékozunk a labdacsba. A szuszpendálás fluid-ágyas berendezésben gáz árammal történik. Amennyiben higroszkópos anyagból kívánjuk a labdacsokat kialakítani, a szilárd anyag víztartalmát a fluid-ágyon áthaladó gázáram nedvességtartalmának változtatásával állíthatjuk be. A fluidizált renlszerben a gyógyszer kezelése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
