175592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-/D-alfa-formiloxo-alfa-fenilacetamido/-3-/1-metil-H-tetrazol-5-il-tiometil/-cef-3-ém-karbonsav-nátiumsó uj, kristályos alakjának előállítására
5 175592 6 forrás, végbemegy az O-formil-cefamandol y-alakká történő átalakulása. Amint a fentiekben már említettük, a y-kristályalak nem hidratált és nagy relatív nedvességtartalom esetén alacsony affinitást mutat az atmoszferikus nedvességgel szemben. Ennek a tulajdonságnak a következtében szilárd állapotban stabilis, így felülmúlja a hidratált ß-alak stabilitását. A ß-kristälyalakban levő víz képes arra, hogy elősegítse az O-formil-észter hidrolízisét a szilárd állapotban és így még alacsony relatív nedvességtartalom esetén is instabilitáshoz vezet. így a y-kristályalak különösen alkalmas parenterálisan adagolható stabilis, szilárd állapotú készítmények előállítására. így például nátriumkarbonáttal vagy trisz-(hidroximetil)-aminometánnal (trisz-puffer) olyan adagolási egységekké alakítható, amelyek steril vízzel hígítva tiszta oldatot adnak, amelyek intramuszkuláris injekció készítésére vagy intravénás adagolásra alkalmasak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. Az O-formil-cefamandol szabad sav szintézisét és a-kristályalakká történő átalakítását az AJ példával szemléltetjük. A) példa 21,6 kg (17,8 liter) 98%-os hangyasavhoz hozzáadunk 1,14 kg (7,5 mól) D-(—)-mandulasavat, és a reakcióelegyet 4 órán át melegítjük 70 °C-on keverés közben. A hangyasav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó szirupszerű anyagot 6 liter benzolban oldjuk. Az oldatot kétszer, 6—6 liter vízzel mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük és 1,5 liter benzollal mossuk, a mosófolyadékokat hozzáadjuk a szűrlethez. A megszárított szűrletet vákuumban bepároljuk, így a D-(—)-mandulasav-formiát-észtert szirupszerű anyag alakjában kapjuk. A terméket ciklohexánból kristályosítjuk, így 55—58 °C olvadáspontú terméket kapunk. A szirupszerű anyagként kapott mandulasav-formiát-észtert 2 órán át keverjük 70 °C-on 2,9 kg (körülbelül 1,75 liter) tionilkloriddal. A tionilklorid feleslegét bepárlással eltávolítjuk, és a visszamaradó zöldszinű oldatot vákuumban desztilláljuk. Az O-formil-mandeloilklorid termék 15 torr nyomáson 127—130 °C-on és 7 torr nyomáson 108—112 °C-on desztillál át. Forgatóképesség : [a]“ = — 175°. Elemzési eredmények C9H7C103 összegképletre: számított: C=54,42%; H=3,55%; Cl=17,85%; talált: C=54,17%; H = 3,48%; Cl= 17,95%. 13 liter etilacetáthoz 851,1 g (2,59 mól) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsavat és 1,361 g (10,37 mól) mono-trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet addig keverjük 50 °C-on, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot 20 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 514 g (2,59 mól) O-formil-mandeloilkloridot olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete jéggel való hűtés közben 20 és 25 °C között maradjon. A reakcióelegyet, miután a mandeloilklorid adagolása befejeződött, 1,5 órán át keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 5 liter vizet adunk, és a felhígított elegyet 10 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel kétszer mossuk. Az egyesített mosófolyadékokat 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot egyesítjük a kimosott szerves fázissal. Ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban 25 °C-on vízfürdőn bepároljuk. így 1,460 g 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3- -(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk sárgaszínű habszerű anyag alakjában. A terméket 5 liter acetonban feloldjuk, és az oldatot összekeverjük 430 g (2,59 mól) nátrium-2-etilhexanoát 5,4 liter acetonnal készített oldatával. Az egyesített oldatokat beoltjuk, és 1,5 órán át keverjük jégfürdőben. A kristályos 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó csapadékot szűrjük, és 5 liter acetonnal mossuk. A kristályos sót éjszakán át vákuum kemencében 40 °C-on szárítjuk, így 1,060 g (80%) terméket kapunk, amely 182—184 °C-on olvad. UV spektrum: E Xcm (etanol): 208. MMR-spektrum (D20-ban): 83,40 (d, 2H); 83,94 (s, tetrazol-l-metil-csoport); 84,15 (s, —CH2S); 84,94 (d, 6H); 85,63 (d, 7H); 86,20 (s, benzilcsoporton levő H); 87,40 (m, C6H5); 88,25 (s, CHO) és 88,87 (d, NH). Az 1—3. példa a nátrium-O-formil-cefamandol y-alakjának az előállítására szolgáló konverziót szemlélteti. 1. példa 10 g nátrium-O-formil-cefamandolt feloldunk 200 ml vízmentes metanolban, és az oldatot az oldhatatlan részecskék eltávolítása céljából szűrjük. A tiszta oldathoz keverés közben lassan vízmentes izopropanolt adunk addig, amíg az oldat zavaros nem lesz. Az opálos oldatot 4 órán át zavartalanul állni hagyjuk, miközben végbemegy a y-alak kristályosodása. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vízmentes metanol és vízmentes izopropanol elegyével mossuk. A terméket 40 °C-on 4 órán át szárítjuk vákuumban. A megszárított kristályok 190 °C-on olvadnak, kitermelés 75%. 2. példa O-Formil-cefamandol (ß-alak) dimetilformamiddal készített tömény oldatát 20 °C-on keverjük, miközben a zavarosodási pont eléréséig cseppenként száraz acetonitrilt adunk hozzá. Az oldatot zavartalanul állni hagyjuk, eközben 4 óra alatt végbemegy a y-alak kristályosodása. A csapadékot szűrjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban 45 °C-on szárítjuk. 3. példa 18,82 g O-formil-cefamandol szabad sav 1:1 térfogatarányú aceton-izopropanol eleggyel készített oldatához keverés közben 24 °C-on cseppenként hozzáadjuk 6,64 g nátrium-2-etil-hexanoát 40 ml 1: 1 arányú aceton-izopropanol eleggyel készített oldatát. Az oldatot 2 órán át keverjük, és a fehérszínű nátrium-O-formil-cefamandol y-alak csapadékot leszűrjük. A sót 50 ml 1:1 arányú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
