175592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-/D-alfa-formiloxo-alfa-fenilacetamido/-3-/1-metil-H-tetrazol-5-il-tiometil/-cef-3-ém-karbonsav-nátiumsó uj, kristályos alakjának előállítására
3 175592 4-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó gyógyászatilag elfogadható, nem szolvatált, nem hidratált y-kristályalakját, amelynek olvadáspontja 190 il °C és amelynek rézanódú és nikkel-szűrővel (Cu : Ni) ellátott röntgen csővel készített diffrakciós porfelvételét y1,5405 hullámhossznál az alábbiakban megadott értékek jellemzik, ahol d a síkok közötti távolságokat és 1/1, a relatív intenzitásokat jelölik d I/l. 17,80 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6,20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4,20 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 2,91 0,15 2,83 0,15 2,75 0,10 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10, oly módon állítjuk elő, hogy a 7-(D-a-formiloxi-a-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3- -ém-4-karbonsav-nátriumsó forrást valamely poláris szerves oldószer és elegyedő oldást gátló anyag keverékével konvertálva az említett y-forma kristályosodását váltjuk ki vízmentes körülmények között. A y-alak, ellentétben az «- és ß-alakkal, kis affinitást mutat a légköri nedvességgel szemben. Minthogy csak kis hajlandóságot mutat a nedvesség adszorbeálására, a y-kristályalak nagyobb stabilitással rendelkezik szilárd alakban, ez a nagymennyiségű sóalakban levő antibiotikum kezelésének és tárolásának szempontjából fontos. Ezenkívül a y-alak nedvességgel szembeni kis affinitása hosszabb raktározhatósági időtartamot tesz lehetővé szilárd állapotban. A csatolt ábrán a víz szorpciós izotermáival grafikusan ábrázoljuk a y-alak nedvességgel szembeni alacsony affinitását az a- és ß-alak nedvességgel szembeni affinitásával összehasonlítva. Amint az ábrából is kitűnik, a y-alak csak körülbelül 1 súly% vizet abszorbeál, ha 25 °C hőmérsékleten legfeljebb 60—70% relatív nedvesség hatásának tesszük ki. Hasonló relatív nedvesség tartományban az «-alak 8—9 súly% és a hidratált (3- alak 5—5,5 súly% vizet abszorbeál. A y-alak kristályosításához megfelelő oldószerek az olyan viszonylag poláris szerves oldószerek, amelyekben az O-formil-cefamandol-nátriumsó jelentős mennyiségben oldódik. Használhatunk alkoholokat, így metanolt és etanolt, valamint polárisabb oldószereket, formamidot, dimetilformamidot, dimetilacetamidot és dimetilszulfoxidot. Az „oldást gátló anyag” kifejezésen olyan szerves oldószereket értünk, amelyekben a só nem oldódik jelentős mértékben és amelyek általában kevésbé polárisak, mint az O-formil-cefamandol-nátriumsó oldásához használt oldószer. Oldást gátló anyagként használhatunk például izopropanolt, n-propanolt, acetonitrilt, propionitrilt, butironitrilt, dietilétert, acetont, metiletilketont és dietilketont. A kristályosításhoz használt oldást gátló anyagok elegyednek a só feloldásához használt oldószerekkel. A kristályos y-alak előállításához felhasználható alkalmas oldószer-oldást gátló anyag kombinációk például az alábbiak : metanol-izopropanol, dimetilacetamid-acetonitril, dimetilformamid-izopropanol és metanol-n-propanol. Ezen túlmenően minthogy bármely adott oldószer-oldást gátló anyag kombinációban az oldószer polárisabb, mint az oldást gátló anyag, szakember számára nyilvánvaló, hogy a kombinációban bármely adott oldószer vagy oldószer vagy oldást gátló anyag lehet attól függően, hogy polaritása hogyan viszonylik a másik oldószer polaritásához. így további oldószer-oldást gátló anyag kombináció lehet a dimetilformamid-aceton és aceton-izopropanol rendszer. A y-alak kristályosításakor előnyös, bár nem szükségszerű tömény O-formil-cefamandol-nátriumsó-oldat alkalmazása. Híg só-oldatok használata a kristályosodás kiváltásához nagyobb oldást gátló anyag térfogatokat követel meg. Ipari méretekben dolgozva nem kívánatos a nagy oldószer és oldást gátló anyag térfogat. Az O-formil-cefamandol-nátriumsó oldatának előállításához oldószer elegyeket is használhatunk. A yalak kristályosodásának indukálására nagy oldást gátló anyag térfogatokra van szükség, ha poláris oldószerekkel, így dimetilformamiddal vagy dimetilacetamiddal tömény só-oldatokat állítottunk elő. Eszerint az a kívánatos, ha poláris oldószer-kevésbé poláris oldószer elegyet használunk a só-oldat előállításához, hogy elkerüljük az oldást gátló anyag nagy mennyiségének alkalmazását. így például tömény só-oldatot állíthatunk elő dimetilformamid-acetonitril elegyében, és a y-alak leválik, ha az oldatot az oldást gátló izopropanollal felhígítjuk. A y-alak kristályosítását 0 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg, előnyösen azonban 20 °C és 25 °C között végezzük. A kristályosítást olyan oldószerekkel és oldást gátló anyagokkal valósíthatjuk meg, amelyek lényegében szárazak. Nagy kitermelés és megfelelő kristályosodás eléréséhez előnyös, de nem szükséges reagens minőségű oldószerek használata. Bizonyos mennyiségű víz nem zavar a kristályosítás folyamán, a jelenlevő víz mennyiségét azonban a minimumon kell tartani, hogy elkerüljük a hidratált (3-kristályalak képződését. A y-alak előállításához felhasznált O-formil-cefamandol-nátriumsó bármilyen szilárd állapotú lehet. így például használhatunk amorf, fél-kristályos vagy «vagy (3-kristályaIakot. Ezenkívül az O-formil-cefamandol-nátriumsó y-alakját a szabad sav alakban levő O-formil-cefamandol és nátrium-2-etil-hexanoát keverékéből is kristályosíthatjuk oldószer-oldást gátló anyag kombinációban, így aceton-izopropanol (1,25:1 térfogatarányú) elegyben. így amíg az oldószer-oldást gátló anyag elegyben van O-formil-cefamandol-nátriumsó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
